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アフリカミドリザルは、腸の機能障害を防ぎ、粘膜バリアの完全性を維持することで、SIV疾患の進行を回避している
African green monkeys avoid SIV disease progression by preventing intestinal dysfunction and maintaining mucosal barrier integrity.
PMID: 32119719 PMCID: PMC7077871. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008333.
抄録
HIV感染とは異なり、SIV感染は、生涯にわたって高いウイルス複製率を維持しているにもかかわらず、アフリカミドリザル（AGM）のような自然宿主では一般的に非病原性である。病気が進行しないのは、SIVに感染したAGMが微生物の転座とそれに伴う全身免疫の活性化と慢性炎症を回避し、腸の機能不全を防ぐ能力に基づいていると報告されています。しかし、腸管の完全性の維持についてはこれまで文書化されたことがなく、腸管の完全性が維持されるメカニズムは不明である。我々は、南アメリカのSIV感染の初期のイベントを調査し、特にSIVsab感染が腸粘膜に与える影響を調べようとした。29名の成人男性AGMをSIVsab92018に直腸内感染させ、SIV感染の明確に定義された段階、プレランプアップ（1〜3日後感染（dpi））、ランプアップ（4〜6dpi）、ピークビレミア（9〜12dpi）、および初期の慢性SIV感染（46〜55dpi）で連続的に犠牲にし、GI管および末梢リンパ節における免疫活性化、アポトーシス、上皮損傷および微生物転座のレベルを評価しました。また、感染初期の感染過程を通じて、組織ウイルス負荷、血漿サイトカイン、腸管機能障害の血漿マーカーも測定した。強いが一過性のインターフェロンをベースとした炎症反応が観察されたが、腸症に関連する血漿マーカーのレベルは上昇しなかった。したがって、AGMsのSIVsab感染初期には、粘膜腸球やリンパ球のアポトーシスの有意な増加は認められず、粘膜上皮への損傷も認められなかった。これらの所見は、腸組織のRNAseqによって支持され、微生物の転座を示すであろう遺伝子発現に有意な変化は見られなかった。このようにして、我々は初めて、SIVsab感染初期のAGMにおいて、微生物の転座を示す証拠がなく、腸管上皮の完全性が維持されていることを確認した。このことは、腸管機能障害や、HIV疾患の進行とHIV関連の合併症の両方を引き起こす慢性炎症の発症からAGMを保護する可能性がある。
Unlike HIV infection, SIV infection is generally nonpathogenic in natural hosts, such as African green monkeys (AGMs), despite life-long high viral replication. Lack of disease progression was reportedly based on the ability of SIV-infected AGMs to prevent gut dysfunction, avoiding microbial translocation and the associated systemic immune activation and chronic inflammation. Yet, the maintenance of gut integrity has never been documented, and the mechanism(s) by which gut integrity is preserved are unknown. We sought to investigate the early events of SIV infection in AGMs, specifically examining the impact of SIVsab infection on the gut mucosa. Twenty-nine adult male AGMs were intrarectally infected with SIVsab92018 and serially sacrificed at well-defined stages of SIV infection, preramp-up (1-3 days post-infection (dpi)), ramp-up (4-6 dpi), peak viremia (9-12 dpi), and early chronic SIV infection (46-55 dpi), to assess the levels of immune activation, apoptosis, epithelial damage and microbial translocation in the GI tract and peripheral lymph nodes. Tissue viral loads, plasma cytokines and plasma markers of gut dysfunction were also measured throughout the course of early infection. While a strong, but transient, interferon-based inflammatory response was observed, the levels of plasma markers linked to enteropathy did not increase. Accordingly, no significant increases in apoptosis of either mucosal enterocytes or lymphocytes, and no damage to the mucosal epithelium were documented during early SIVsab infection of AGMs. These findings were supported by RNAseq of the gut tissue, which found no significant alterations in gene expression that would indicate microbial translocation. Thus, for the first time, we confirmed that gut epithelial integrity is preserved, with no evidence of microbial translocation, in AGMs throughout early SIVsab infection. This might protect AGMs from developing intestinal dysfunction and the subsequent chronic inflammation that drives both HIV disease progression and HIV-associated comorbidities.