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高麗人参GintoninにはGPR40とGPR55のリガンドが含まれています
Ginseng Gintonin Contains Ligands for GPR40 and GPR55.
PMID: 32121640 PMCID: PMC7179172. DOI: 10.3390/molecules25051102.
抄録
高麗人参由来の新規糖タンパク質複合体であるギントニンは、リゾホスファチジン酸（LPA）受容体に対して外因性のリガンドを有する。しかし、最近のギントニンの脂質分析から、ギントニンはLPA以外にもリノール酸やリゾホスファチジルイノシトール(LPI)などの生理活性脂質を含んでいることが明らかになっている。遊離脂肪酸であるリノール酸とLPIは、それぞれGタンパク質共役受容体（GPCR）、GPR40、GPR55のリガンドとして知られている。本研究では、インスリン分泌β細胞由来細胞株INS-1とヒト前立腺癌細胞株PC-3を用いて、ギントンニンがGPR40とGPR55のリガンドとして機能するかどうかを検討した。ギントニンは、INS-1細胞からのインスリン分泌を用量依存的に増強した。ギントニン刺激インスリン分泌は、GPR40受容体アンタゴニストによって部分的に阻害されたが、LPA1/3受容体アンタゴニストによっては阻害されず、GPR40に対するsmall interfering RNA（siRNA）によってダウンレギュレートされた。ギントニンは、PC-3細胞において用量依存的に[Ca]トランジェントとCa依存性細胞遊走を誘導した。PC-3 細胞におけるギントンニンの作用は、GPR55 アンタゴニストと LPA1/3 受容体アンタゴニストを用いた前処理、または GPR55 を siRNA でダウンレギュレートすることにより減少した。これらの結果から、ジントニンを介した INS-1 細胞によるインスリン分泌と PC-3 細胞の遊走は、GPR40 と GPR55 受容体のそれぞれの活性化によって制御されていることが明らかになった。これらの結果は、ジントニンが両受容体のリガンドとして機能していることを示唆しています。最後に、ギントンニンはLPA受容体のリガンドに加えて、さらに2つのGPCRリガンドを含んでいることを明らかにした。複数のGPCRリガンドを持つギントニンは、高麗人参の複数の薬理作用の分子基盤を提供している可能性がある。
Gintonin, a novel ginseng-derived glycolipoprotein complex, has an exogenous ligand for lysophosphatidic acid (LPA) receptors. However, recent lipid analysis of gintonin has shown that gintonin also contains other bioactive lipids besides LPAs, including linoleic acid and lysophosphatidylinositol (LPI). Linoleic acid, a free fatty acid, and LPI are known as ligands for the G-protein coupled receptors (GPCR), GPR40, and GPR55, respectively. We, herein, investigated whether gintonin could serve as a ligand for GPR40 and GPR55, using the insulin-secreting beta cell-derived cell line INS-1 and the human prostate cancer cell line PC-3, respectively. Gintonin dose-dependently enhanced insulin secretion from INS-1 cells. Gintonin-stimulated insulin secretion was partially inhibited by a GPR40 receptor antagonist but not an LPA1/3 receptor antagonist and was down-regulated by small interfering RNA (siRNA) against GPR40. Gintonin dose-dependently induced [Ca] transients and Ca-dependent cell migration in PC-3 cells. Gintonin actions in PC-3 cells were attenuated by pretreatment with a GPR55 antagonist and an LPA1/3 receptor antagonist or by down-regulating GPR55 with siRNA. Taken together, these results demonstrated that gintonin-mediated insulin secretion by INS-1 cells and PC-3 cell migration were regulated by the respective activation of GPR40 and GPR55 receptors. These findings indicated that gintonin could function as a ligand for both receptors. Finally, we demonstrated that gintonin contained two more GPCR ligands, in addition to that for LPA receptors. Gintonin, with its multiple GPCR ligands, might provide the molecular basis for the multiple pharmacological actions of ginseng.