リキソリッドコンパクトによるカルベジロールの経口バイオアベイラビリティーの改善：最適化と薬物動態学的研究

Improvement of oral bioavailability of carvedilol by liquisolid compact: optimization and pharmacokinetic study.

• Mimansa Jhaveri
• Anroop B Nair
• Jigar Shah
• Shery Jacob
• Vimal Patel
• Tejal Mehta

抄録

カルベジロールの水溶性が低いことは、経口治療における臨床効果が低い主な理由の一つである。本研究の目的は、カルベジロールの溶解速度を向上させ、それによってバイオアベイラビリティーを向上させるためのリキソライドコンパクト技術の可能性を評価することであった。ポリエチレングリコール400、ノイシリンUS2、エアロシル200を用いてリキソライドコンパクトを調製した。実験計画および最適化は、独立変数（負荷因子量および賦形剤比）が従属変数（安息角および薬物放出率）に及ぼす影響を調べるために、3つの要因計画（バッチD1～D9）を適用して実施した。示差走査熱量法とX線回折法の研究から、D6ではカルベジロールが非晶質へと変化しており、これが溶解速度向上の鍵を握っていることが示唆された。この効果はD6の溶解データ（30分で95%以上の薬物が溶解）で証明されており、薬物放出速度はワイブルモデルに従っていた。また，荷重因子の量が安息角に影響を与え，賦形剤比がリキソイドの溶解に影響を与えることが確認された。D6の薬物動態は顕著であり、ラットでは対照薬よりもカルベジロールの吸収率が高かった。リキソイドコンパクトによるカルベジロールAUCの全身的なバイオアベイラビリティーの増加（p<0.005）は、薬物溶解性の改善によるものと考えられた。今回の研究で観察されたデータは、リキソリッドコンパクト法がカルベジロールのバイオアベイラビリティーを向上させるための有望な戦略であり、経口治療に利用できることを示している。グラフィカルアブストラクト。

Low aqueous solubility is one of the major reasons for the poor clinical efficacy of carvedilol in oral therapy. The aim of the present investigation was to evaluate the potential of liquisolid compact technique to enhance the dissolution rates of carvedilol and thereby the bioavailability. Liquisolid compacts were prepared using polyethylene glycol 400, Neusilin US2 and Aerosil 200. Experimental design and optimization was carried out by applying a 3 factorial design (batches D1-D9) to examine the effects of independent variables (amount of load factor and the excipient ratio) on dependent variables (angle of repose and % drug release). Differential scanning calorimetry and X-ray diffraction studies suggested transformation of carvedilol to amorphous in D6, a key factor responsible for dissolution rate improvement. This effect was evidenced in the dissolution data of D6 (>95% drug dissolved in 30 min) where the drug release kinetics followed Weibull model. It was observed that the amount of load factor influenced angle of repose and excipient ratio affected drug dissolution of liquisolid compacts. Pharmacokinetic profile of D6 was prominent, demonstrating greater carvedilol absorption than the control in rats. The observed increase in systemic bioavailability of carvedilol AUC (p < 0.005) by liquisolid compact is likely due to the improvement in drug solubility. The data observed in the current study demonstrated that the liquisolid compact technique could be a promising strategy to enhance the bioavailability of carvedilol and could be used in oral therapy. Graphical abstract.