ナーシェントHDL（高密度リポタンパク質）ディスクは、HDL球体にコレステロールを運ぶ。コレステロールの流出に対するHDL粒子のリモデリングの効果

Nascent HDL (High-Density Lipoprotein) Discs Carry Cholesterol to HDL Spheres: Effects of HDL Particle Remodeling on Cholesterol Efflux.

• Alexei V Navdaev
• Lorenzo Sborgi
• Samuel D Wright
• Svetlana A Didichenko

抄録

目的:

血漿中の初期HDL（高密度リポタンパク質）のタンパク質と脂質の運命を明らかにし、ABCA1（ATP-結合カセットトランスポーター1）依存性のコレステロール排出促進における初期HDLと成熟HDLの相互作用の役割を探る。アプローチと結果。ABCA1を発現するRAW264.7細胞が産生した初期HDL（LpA-I [ABCA1発現細胞をアポAIでインキュベートして形成された粒子を含むアポAI]）と、リン脂質で再構成されたヒトアポAI（アポリポタンパク質AI）であるCSL112の2つの円盤状種を用いて、ヒト血漿または精製球状血漿HDLとインビトロインキュベーションを行った。コレステロールとアポAIの再分配を追跡するためにHDLの蛍光標識とビオチン化を採用し、コレステロールを負荷した細胞を用いてコレステロールの流出を測定した。我々は、初期のLpA-IとCSL112の両方が球状のHDLと急速に融合できることを示している。粒子融合後のアポAI分子とコレステロールの再分布は、(1)LpA-Iからの脂質とアポAIを運ぶ、肥大化したリモデリングされた脂質リッチHDL粒子と、(2)円盤と球体の両方からのアポAIを運ぶ、脂質貧弱なアポAI粒子の形成を導く。円板と球体の相互作用により、ABCA1依存性のコレステロール排出量が相加的以上に上昇した。

OBJECTIVE: To characterize the fate of protein and lipid in nascent HDL (high-density lipoprotein) in plasma and explore the role of interaction between nascent HDL and mature HDL in promoting ABCA1 (ATP-binding cassette transporter 1)-dependent cholesterol efflux. Approach and Results: Two discoidal species, nascent HDL produced by RAW264.7 cells expressing ABCA1 (LpA-I [apo AI containing particles formed by incubating ABCA1-expressing cells with apo AI]), and CSL112, human apo AI (apolipoprotein AI) reconstituted with phospholipids, were used for in vitro incubations with human plasma or purified spherical plasma HDL. Fluorescent labeling and biotinylation of HDL were employed to follow the redistribution of cholesterol and apo AI, cholesterol efflux was measured using cholesterol-loaded cells. We show that both nascent LpA-I and CSL112 can rapidly fuse with spherical HDL. Redistribution of the apo AI molecules and cholesterol after particle fusion leads to the formation of (1) enlarged, remodeled, lipid-rich HDL particles carrying lipid and apo AI from LpA-I and (2) lipid-poor apo AI particles carrying apo AI from both discs and spheres. The interaction of discs and spheres led to a greater than additive elevation of ABCA1-dependent cholesterol efflux.

結論:

これらのデータは、新しく形成されたディスクがABCA1のための比較的貧しい基質であるが、彼らは球体と相互作用して脂質貧しいアポAI、ABCA1のためのはるかに良い基質を生成することができることを示している。この相互作用で生成された脂質貧しいアポAIは、それ自体がABCA1の作用によってディスコイドになることができるので、コレステロールの流出とディスク-球融合のサイクルは、細胞からHDLの球体へのコレステロールの純ABCA1依存性の転送で生じる可能性があります。このプロセスは、コレステロール受容体が制限されている動脈硬化性プラークにおいて特に重要であると考えられる。

CONCLUSIONS: These data demonstrate that although newly formed discs are relatively poor substrates for ABCA1, they can interact with spheres to produce lipid-poor apo AI, a much better substrate for ABCA1. Because the lipid-poor apo AI generated in this interaction can itself become discoid by the action of ABCA1, cycles of cholesterol efflux and disc-sphere fusion may result in net ABCA1-dependent transfer of cholesterol from cells to HDL spheres. This process may be of particular importance in atherosclerotic plaque where cholesterol acceptors may be limiting.