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アルコール由来のDNA架橋は、2つの異なるメカニズムで修復される
Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms.
PMID: 32132710 DOI: 10.1038/s41586-020-2059-5.
抄録
アセトアルデヒドは、アルコール摂取時に生成される反応性の高い、DNAを損傷する代謝物である。アセトアルデヒドの解毒障害は、アジアの人口に一般的であり、アルコール関連の癌と関連しています。細胞はDNAの架橋修復によってアセトアルデヒド誘発の損傷から保護されていますが、これが障害されると、血球の生成に失敗し、癌になりやすい病気であるファンコニー貧血(FA)を引き起こします。アセトアルデヒドの無害化とFA経路の不活性化が重なると、突然変異が誘発され、悪性腫瘍を加速させ、血液幹細胞の急速な萎縮を引き起こす。しかし、アセトアルデヒドによって誘発されるDNA損傷の性質とそれがどのように修復されるかは、依然として重要な問題である。本研究では、アセトアルデヒドによって誘発されたDNA鎖間クロスリンクを生成し、その修復機構をゼノパス卵抽出物で調べた。その結果、2つの複製共役系がこれらの損傷を修復することがわかった。1つ目のFA経路は、化学療法剤シスプラチンによるDNA鎖間クロスリンクの修復機構に類似した、切除を用いた修復機構である。しかし、アセトアルデヒドによって誘発されたクロスリンクの修復は、シスプラチンによって誘発されたクロスリンクの修復と比較して、突然変異頻度の増加と変異スペクトルの変化をもたらす。第二の修復機構は、複製フォークの収束を必要とするが、DNAの切開を伴わず、アセトアルデヒドのクロスリンク自体が切断される。YファミリーDNAポリメラーゼREV1がクロスリンクの修復を完了させ、その結果、異なる突然変異スペクトルが得られた。これらの結果から、内因性代謝物やアルコール由来の代謝物によって引き起こされるDNA鎖間クロスリンクの修復経路が明らかになり、切除に依存しないメカニズムが明らかになった。
Acetaldehyde is a highly reactive, DNA-damaging metabolite that is produced upon alcohol consumption. Impaired detoxification of acetaldehyde is common in the Asian population, and is associated with alcohol-related cancers. Cells are protected against acetaldehyde-induced damage by DNA crosslink repair, which when impaired causes Fanconi anaemia (FA), a disease resulting in failure to produce blood cells and a predisposition to cancer. The combined inactivation of acetaldehyde detoxification and the FA pathway induces mutation, accelerates malignancies and causes the rapid attrition of blood stem cells. However, the nature of the DNA damage induced by acetaldehyde and how this is repaired remains a key question. Here we generate acetaldehyde-induced DNA interstrand crosslinks and determine their repair mechanism in Xenopus egg extracts. We find that two replication-coupled pathways repair these lesions. The first is the FA pathway, which operates using excision-analogous to the mechanism used to repair the interstrand crosslinks caused by the chemotherapeutic agent cisplatin. However, the repair of acetaldehyde-induced crosslinks results in increased mutation frequency and an altered mutational spectrum compared with the repair of cisplatin-induced crosslinks. The second repair mechanism requires replication fork convergence, but does not involve DNA incisions-instead the acetaldehyde crosslink itself is broken. The Y-family DNA polymerase REV1 completes repair of the crosslink, culminating in a distinct mutational spectrum. These results define the repair pathways of DNA interstrand crosslinks caused by an endogenous and alcohol-derived metabolite, and identify an excision-independent mechanism.