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DMSOを介したいくつかの酵母プリオン変異体の治癒には、Hsp104の発現とタンパク質の可溶化が関与しており、いくつかのオートファジー関連遺伝子(atg)変異体では減少している
DMSO-mediated curing of several yeast prion variants involves Hsp104 expression and protein solubilization, and is decreased in several autophagy related gene (atg) mutants.
PMID: 32134970 PMCID: PMC7058316. DOI: 10.1371/journal.pone.0229796.
抄録
シャペロンとオートファジーは、タンパク質の品質管理システムの構成要素であり、誤って折り畳まれて凝集したタンパク質の管理に貢献している。ここでは、これらのタンパク質品質管理システムが凝集体の消失にどのような影響を与えるかを理解するための手段として、自己永続的な凝集タンパク質である酵母プリオンを使用しています。Hsp104のようなシャペロンは、伝播のためのより多くのプリオン種子を生成するためにプリオン凝集体を断片化する。シャペロンの役割については多くのことが知られているが、他の品質管理システムがプリオンの増殖にどのように寄与しているかについてはほとんど知られていない。我々は、アプロティック溶媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）が、Sup35タンパク質のいくつかの誤った凝集構造に関連した様々な[PSI+]プリオンバリアントを硬化させることを示した。我々の研究では、Hsp104シャペロンを不活性化するプリオン硬化剤であるグアニジン塩酸塩よりもDMSOを介した硬化の方が迅速かつ効率的であることが示された。代わりに、DMSOはHsp104発現を誘導するようである。タンパク質の溶解度を追跡するために最近開発された転写報告システムであるyTRAPシステムを用いて、我々は、DMSOはまた、可溶性のSup35タンパク質の蓄積を迅速に誘導することを発見した。しかしながら、ＤＭＳＯ媒介硬化は、他の品質管理システムにも関連しているようである。オートファジーの誘導だけでは治癒には至らないが、オートファジー関連（ＡＴＧ）遺伝子変異体ではＤＭＳＯ介在性治癒が劇的に損なわれることを見出し、他の因子がこのＤＭＳＯ介在性治癒のメカニズムに影響を及ぼすことを示唆した。これらのデータは、DMSOによる治癒は単にHsp104の過剰発現だけに依存しているのではなく、プロテオスタシスの他の側面にも依存している可能性があることを示唆している。
Chaperones and autophagy are components of the protein quality control system that contribute to the management of proteins that are misfolded and aggregated. Here, we use yeast prions, which are self-perpetuating aggregating proteins, as a means to understand how these protein quality control systems influence aggregate loss. Chaperones, such as Hsp104, fragment prion aggregates to generate more prion seeds for propagation. While much is known about the role of chaperones, little is known about how other quality control systems contribute to prion propagation. We show that the aprotic solvent dimethyl sulfoxide (DMSO) cures a range of [PSI+] prion variants, which are related to several misfolded aggregated conformations of the Sup35 protein. Our studies show that DMSO-mediated curing is quicker and more efficient than guanidine hydrochloride, a prion curing agent that inactivates the Hsp104 chaperone. Instead, DMSO appears to induce Hsp104 expression. Using the yTRAP system, a recently developed transcriptional reporting system for tracking protein solubility, we found that DMSO also rapidly induces the accumulation of soluble Sup35 protein, suggesting a potential link between Hsp104 expression and disassembly of Sup35 from the prion aggregate. However, DMSO-mediated curing appears to also be associated with other quality control systems. While the induction of autophagy alone does not lead to curing, we found that DMSO-mediated curing is dramatically impaired in autophagy related (atg) gene mutants, suggesting that other factors influence this DMSO mechanism of curing. Our data suggest that DMSO-mediated curing is not simply dependent upon Hsp104 overexpression alone, but may further depend upon other aspects of proteostasis.