運動とキヌレニン経路。現在の知見と、持久力トレーニングとレジスタンストレーニングの急性効果を比較した無作為化クロスオーバー試験の結果

Exercise and the Kynurenine pathway: Current state of knowledge and results from a randomized cross-over study comparing acute effects of endurance and resistance training.

• Niklas Joisten
• Felix Kummerhoff
• Christina Koliamitra
• Alexander Schenk
• David Walzik
• Luca Hardt
• Andre Knoop
• Mario Thevis
• David Kiesl
• Alan J Metcalfe
• Wilhelm Bloch
• Philipp Zimmer

抄録

序論:

必須アミノ酸トリプトファン（TRP）は、主にキヌレニン（KYN）経路を介して分解され、いくつかの慢性疾患では調節障害がある。KYN経路の代謝物は免疫および神経調節作用を持ち、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）の新規合成に関与しています。現在のところ、運動がこの経路に影響を与えることを示す証拠はほとんど存在しない。しかし、急性刺激と慢性刺激の違いや運動モダリティの影響については、まだ研究されていない。ここでは、既存の研究の概要と、1回の抵抗運動と持久力運動の急性効果に関する無作為化クロスオーバー試験の結果を紹介する。

INTRODUCTION: The essential amino acid tryptophan (TRP) is primarily degraded through the kynurenine (KYN) pathway, which is dysregulated in several chronic diseases. KYN pathway metabolites have immune- and neuro-modulatory properties and are involved in th de novo synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Currently, little evidence exists demonstrating that physical exercise may influence this pathway. However, differences between acute and chronic stimuli as well as the influence of exercise modalities remain to be investigated. Here, we provide an overview of existing studies and present results of a randomized cross-over trial on acute effects of a single-bout of resistance and endurance exercise.

方法:

24名の健康な男性成人を対象に、急性持久力運動（EE）と抵抗運動（RE）の両方のセッションを実施した。各運動セッションの終了前、終了直後、終了1時間後に血液サンプルを採取した。アウトカムは、TRP、KYN、キヌレン酸（KA）、キノリン酸（QA）の血清レベルと計算された比率であった。末梢血単核細胞（PBMCs）におけるインドレアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）1およびキヌレニンアミノトランスフェラーゼ（KAT）4の遺伝子発現を測定した。さらに、潜在的なKYN経路のメディエーターであるインターロイキン（IL）-6とコルチゾールの血清中濃度を測定した。最後に、免疫細胞サブセット、潜在的なメディエーター、および初期のKYN経路活性化の結果の間のベースラインの相関関係を調査した。

METHODS: 24 healthy male adults conducted both an acute endurance exercise (EE) and resistance exercise (RE) session. Blood samples were collected before, immediately after and one hour after cessation of each exercise session. Outcomes comprised serum levels of TRP, KYN, kynurenic acid (KA), quinolinic acid (QA) and calculated ratios. Gene expression of the enzymes indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) 1 and kynurenine aminotransferase (KAT) 4 was measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Moreover, serum concentrations of the potential KYN pathway mediators interleukin (IL)-6 and cortisol were determined. Finally, we investigated baseline correlations between immune cell subsets, potential mediators and initial KYN pathway activation outcomes.

結果:

KYN/TRP比はIL-6およびCD56bright NK細胞と正の相関を示し、CD56dim NK細胞と負の相関を示した。PBMCにおけるIDO1の発現は、IL-6、調節性T細胞およびCD56ブライトNK細胞と正の相関を示したが、細胞障害性T細胞およびCD56dim NK細胞とは負の相関を示した。KYN/TRP比については、REでは有意な時間効果が認められた。KAとKA/KYN比については、EEでは運動後に増加し、その後の測定では減少することが明らかになった。KAT4の発現もEEでは運動後に増加した。さらに、EEでは運動後にQA値の上昇が認められた。

RESULTS: The KYN/TRP ratio correlated positively with IL-6 and CD56bright NK-cells and negatively with CD56dim NKcells. Expression of IDO1 in PBMCs correlated positively with IL-6, regulatory T-cells and CD56bright NK-cells, whereas negative correlations to cytotoxic T-cells and CD56dim NKcells were revealed. A significant time effect on KYN/TRP ratio was detected for RE. Regarding KA and KA/KYN ratio, an increase after exercise followed by a decrease at the follow- up measurement was revealed in EE. KAT4 expression also increased after exercise in EE. Moreover, elevated QA levels were observed after the EE session.

結論:

慢性的な運動介入とは対照的に、単発の持久力運動はKYN経路のアウトカムに急性的な変化をもたらす。我々の結果は、EEはREよりも強い変化を誘発することを示している。また、KYNのKAとQAへの変換が亢進していることから、末梢のKYNクリアランスが促進され、中枢神経系への病的蓄積が抑制されていることが示唆された。今後、TRPをはじめとするNAD+合成の役割やKYN経路の活性化と中長期的な免疫学的調節との相互作用を調べるためには、急性および慢性運動の研究が必要である。

CONCLUSIONS: In contrast to chronic exercise interventions, single-bouts of endurance exercise provoke acute alterations on KYN pathway outcomes in humans. Our results indicate that EE induces stronger alterations than RE. Enhanced conversion of KYN to both, KA and QA suggest a peripheral KYN clearance, thereby preventing pathological accumulation within the CNS. Future acute and chronic exercise studies are needed to examine the role of NAD+ synthesis starting with TRP and the interplay between KYN pathway activation and mid- to long-term immunological modulations.

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