ユビキチン系によるミトコンドリア輸入の動的制御

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Mol. Cell.2020 03;77(5):1107-1123.e10. S1097-2765(20)30105-2. doi: 10.1016/j.molcel.2020.02.012.

ユビキチン系によるミトコンドリア輸入の動的制御

Dynamic Regulation of Mitochondrial Import by the Ubiquitin System.

Lilian Phu
Christopher M Rose
Joy S Tea
Christopher E Wall
Erik Verschueren
Tommy K Cheung
Donald S Kirkpatrick
Baris Bingol

PMID: 32142684 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.02.012.

抄録

ミトコンドリアは、外膜トランスロカーゼ（TOM）複合体を介して前駆体タンパク質を細胞質から輸送することで、ほぼ全タンパク質を細胞質から輸入している。ここでは、ユビキチン系によるミトコンドリア輸入の動的制御を示している。ミトコンドリア脱ユビキチナーゼ(DUB)USP30を薬理学的に阻害すると、通常はミトコンドリア内に局在するユビキチン基質が蓄積される。USP30ノックアウト（KO）細胞では、USP30基質のミトコンドリア内への輸入が障害されており、脱ユビキチナーゼが効率的な輸入を促進していることが示唆された。USP30の上流では、E3リガーゼであるマーチ5がミトコンドリアのタンパク質をユビキチン化し、そのタンパク質は最終的な輸入がUSP30に依存している。USP30 KOマウスでは、外因性のマーチ5発現により、プロテアソームによって分解される未輸入の転座中間体の蓄積が誘導される。USP30 KOマウスでは、TOMサブユニットは、複数の組織に渡って存在量が減少していた。これらのデータから、細胞内コンパートメントへのタンパク質輸入が、ゲートに配置されたE3リガーゼとDUBマシーンによるユビキチン化と脱ユビキチン化によって制御されることが明らかになった。

Mitochondria import nearly their entire proteome from the cytoplasm by translocating precursor proteins through the translocase of the outer membrane (TOM) complex. Here, we show dynamic regulation of mitochondrial import by the ubiquitin system. Acute pharmacological inhibition or genetic ablation of the mitochondrial deubiquitinase (DUB) USP30 triggers accumulation of Ub-substrates that are normally localized inside the mitochondria. Mitochondrial import of USP30 substrates is impaired in USP30 knockout (KO) cells, suggesting that deubiquitination promotes efficient import. Upstream of USP30, the E3 ligase March5 ubiquitinates mitochondrial proteins whose eventual import depends on USP30. In USP30 KOs, exogenous March5 expression induces accumulation of unimported translocation intermediates that are degraded by the proteasomes. In USP30 KO mice, TOM subunits have reduced abundance across multiple tissues. Together these data highlight how protein import into a subcellular compartment can be regulated by ubiquitination and deubiquitination by E3 ligase and DUB machinery positioned at the gate.