神経ペプチドYは、慢性神経障害性疼痛の情動的側面のNMDAR➔AC1➔TRPA1/TRPV1メカニズムを調律的に阻害します

Neuropeptide Y tonically inhibits an NMDAR➔AC1➔TRPA1/TRPV1 mechanism of the affective dimension of chronic neuropathic pain.

• Weisi Fu
• Caitlin R Wessel
• Bradley K Taylor

抄録

坐骨神経の硬膜枝と総腓骨枝を切断すると、マウス後足の脛骨神経領域で皮膚過敏症が生じ、数週間以内に消失する。我々は寛解期に内因性ニューロペプチドY（NPY）シグナルを遮断し、NPYマウスに条件付きNPYノックダウンを行うか、Y1受容体拮抗薬BIBO3304を髄腔内投与すると、知覚過敏症が再発したことを報告した。これらのデータは、神経損傷は脊髄の侵害受容性ニューロンの長期にわたる潜在的な感作を確立し、脊髄のNPY-Y1神経伝達によって隠蔽されていることを示している。このメカニズムが侵害受容の感覚的要素にとどまらないかどうかを判断するために、我々は条件付きの場所嫌悪および嗜好性アッセイを用いて痛みの情動的要素を評価した。その結果、BIBO3304を寛解期に投与すると、マウスに場所嫌悪が生じることがわかった。さらに、鎮痛薬であるガバペンチンは、NPYをノックダウンしたマウスでは場所選好性を示したが、対照マウスでは認められなかった。その後、薬理学的薬剤と欠失変異マウスを用いて、神経障害性潜伏感作の細胞機構を調べた。その結果、BIBO3304による機械的過敏症の再発と条件付き場所嫌悪は、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（MK-801）を髄腔内投与することで予防でき、アデニルシクラーゼ1型（AC1）欠失変異マウスではその効果は認められなかった。また、BIBO3304による復帰は、AC1阻害剤（NB001）またはTRPV1チャネルブロッカー（AMG9801）を髄腔内投与しても阻止できたが、ビヒクルは阻止できなかった。TRPA1チャネルブロッカー（HC030031）の髄腔内投与では、BIBO3304、またはNPYノックダウンマウスの神経障害性過敏症の再発が抑制されたが、コントロールマウスでは抑制されなかった。これらの結果から、潜在的な感作の新たなメディエーターが確認された。TRPA1 と TRPV1。我々は、NPYが脊髄Y1に作用して、末梢神経損傷によって誘発され、慢性神経障害性疼痛の感覚的・情動的要素の両方を駆動する後角の分子NMDAR➔AC1細胞内シグナル伝達経路を緊張的に阻害していると結論付けた。

Transection of the sural and common peroneal branches of the sciatic nerve produces cutaneous hypersensitivity at the tibial innervation territory of the mouse hindpaw that resolves within a few weeks. We report that interruption of endogenous neuropeptide Y (NPY) signaling during remission, with either conditional NPY knockdown in NPY mice or intrathecal administration of the Y1 receptor antagonist BIBO3304, reinstated hypersensitivity. These data indicate that nerve injury establishes a long-lasting latent sensitization of spinal nociceptive neurons that is masked by spinal NPY-Y1 neurotransmission. To determine whether this mechanism extends beyond the sensory component of nociception, we used conditioned place aversion and preference assays to evaluate the affective component of pain. We found that BIBO3304 produced place aversion in mice when administered during remission. Furthermore, the analgesic drug gabapentin produced place preference after NPY knockdown in NPY but not control mice. We then used pharmacological agents and deletion mutant mice to investigate the cellular mechanisms of neuropathic latent sensitization. BIBO3304-induced reinstatement of mechanical hypersensitivity and conditioned place aversion could be prevented with intrathecal administration of an N-methyl-d-aspartate receptor antagonist (MK-801) and was absent in adenylyl cyclase type 1 (AC1) deletion mutant mice. BIBO3304-induced reinstatement could also be prevented with intrathecal administration an AC1 inhibitor (NB001) or a TRPV1 channel blocker (AMG9801), but not vehicle. Intrathecal administration of a TRPA1 channel blocker (HC030031) prevented the reinstatement of neuropathic hypersensitivity produced either by BIBO3304, or by NPY knockdown in NPY but not control mice. Our results confirm new mediators of latent sensitization: TRPA1 and TRPV1. We conclude that NPY acts at spinal Y1 to tonically inhibit a molecular NMDAR➔AC1 intracellular signaling pathway in the dorsal horn that is induced by peripheral nerve injury and drives both the sensory and affective components of chronic neuropathic pain.

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