網膜色素変性症モデルマウスにおけるシグマ1受容体リガンド(+)-ペンタゾシンに対するモノメチルフマル酸塩の神経保護効果の比較

Comparison of Neuroprotective Effects of Monomethylfumarate to the Sigma 1 Receptor Ligand (+)-Pentazocine in a Murine Model of Retinitis Pigmentosa.

• Haiyan Xiao
• Jing Wang
• Alan Saul
• Sylvia B Smith

抄録

目的:

細胞生存調節因子シグマ1受容体（Sig1R）を活性化すると、網膜色素変性症モデルであるPde6βrd10/J（rd10）マウスの円錐体光受容体の細胞損失が遅延することが明らかになった。NRF2を欠失したrd10マウスでは効果が消失しており、NRF2がSig1Rを介した円錐体神経保護に不可欠であることが示唆された。ここで我々は、NRF2の活性化だけで、rd10マウスの円錐体の神経保護に十分な効果があるかどうかを調べた。

Purpose: Activating the cell survival modulator sigma 1 receptor (Sig1R) delays cone photoreceptor cell loss in Pde6βrd10/J (rd10) mice, a model of retinitis pigmentosa. Beneficial effects are abrogated in rd10 mice lacking NRF2, implicating NRF2 as essential to Sig1R-mediated cone neuroprotection. Here we asked whether activation of NRF2 alone is sufficient to rescue cones in rd10 mice.

方法:

抗酸化遺伝子の発現を、強力なNRF2活性化剤であるモノメチルフマル酸塩（MMF）で処理した後の661W細胞およびマウス網膜で評価した。Rd10マウスにMMF(50mg/kg)またはSig1Rリガンド(+)-ペンタゾシン(PTZ; 0.5mg/kg)を腹腔内投与した(隔日、P14-42)。マウスを、視力（視神経追跡応答）、網膜機能（網膜電図）、およびアーキテクチャ（SD-OCT）について評価した；組織学的網膜切片を形態学的に評価した。

Methods: Expression of antioxidant genes was evaluated in 661W cells and in mouse retinas after treatment with monomethylfumarate (MMF), a potent NRF2 activator. Rd10 mice were administered MMF (50 mg/kg) or the Sig1R ligand (+)-pentazocine (PTZ; 0.5 mg/kg) intraperitoneally (every other day, P14-42). Mice were evaluated for visual acuity (optokinetic tracking response), retinal function (electroretinography) and architecture (SD-OCT); histologic retinal sections were evaluated morphometrically.

結果:

MMF投与により、Nrf2、Nqo1、Cat、Sod1、Hmox1の発現がin vitroおよびin vivoで増加した。(+)-PTZ処理したrd10マウスの視力は野生型マウスと同程度であったが、MMF処理は非処理のrd10マウスと比較して視力に変化はなかった。円錐形網膜電図のb波振幅は、PTZ治療を受けたrd10マウスでは、MMF治療を受けていないマウスやMMF治療を受けたrd10マウスよりも大きかった。SD-OCTによる網膜厚の評価では、(+)-PTZ療法を受けたマウスとMMF療法を受けていないマウス、またはMMF療法を受けたrd10マウスの方が網膜厚が大きかった。外側核層の形態学的評価では、(+)-PTZ処理したrd10マウスでは網膜長が約18個/100μmであったが、MMF処理および非処理したrd10マウスでは約10～12個/100μmであった。

Results: MMF treatment increased Nrf2, Nqo1, Cat, Sod1, and Hmox1 expression in vitro and in vivo. Visual acuity of (+)-PTZ-treated rd10 mice was similar to wild-type mice; however, MMF treatment did not alter acuity compared with nontreated rd10 mice. Cone electroretinography b-wave amplitudes were greater in PTZ-treated than nontreated or MMF-treated rd10 mice. SD-OCT assessment of retinal thickness was greater in (+)-PTZ-treated mice versus nontreated or MMF-treated rd10 mice. Morphometric assessment of the outer nuclear layer revealed approximately 18 cells/100 µm retinal length in (+)-PTZ-treated rd10 mice, but only approximately 10 to 12 cells/100 µm in MMF-treated and nontreated rd10 retinas.

結論:

MMFを用いたNRF2の活性化は、少なくとも我々の投与量では、rd10マウスに特徴的な破局的な光受容体損傷を減衰させるには不十分である。これらのデータは、Sig1Rを介した網膜神経保護に関与する他のメカニズムの研究を促すものである。

Conclusions: Activation of NRF2 using MMF, at least at our dosing regimen, is insufficient to attenuate catastrophic photoreceptor damage characteristic of rd10 mice. The data prompt investigation of additional mechanisms involved in Sig1R-mediated retinal neuroprotection.