神経活性ステロイドのアルファキサロンとCDNC24は効果的な催眠剤であり、GABA電流の増強剤ですが、発育途上のラットの脳には神経毒性はありません

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Br J Anaesth.2020 05;124(5):603-613. S0007-0912(20)30060-X. doi: 10.1016/j.bja.2020.01.013.Epub 2020-03-06.

神経活性ステロイドのアルファキサロンとCDNC24は効果的な催眠剤であり、GABA電流の増強剤ですが、発育途上のラットの脳には神経毒性はありません

Neuroactive steroids alphaxalone and CDNC24 are effective hypnotics and potentiators of GABA currents, but are not neurotoxic to the developing rat brain.

Vesna Tesic
Srdjan M Joksimovic
Nidia Quillinan
Kathiresan Krishnan
Douglas F Covey
Slobodan M Todorovic
Vesna Jevtovic-Todorovic

PMID: 32151384 PMCID: PMC7222221. DOI: 10.1016/j.bja.2020.01.013.

抄録

背景:

現在使用されている最も多くの全身麻酔薬は、γ-アミノ酪酸A（GABA）受容体の増強剤であり、前臨床動物モデルでは脳の発達の初期段階では必ず神経毒性を示す。GABAの増強と麻酔薬誘発性発達神経毒性との因果関係は確立されていないため、GABA作動性が神経毒性の促進/増強に重要であるかどうかという疑問が残っています。組換えGABA受容体を増強するニューロステロイドアナログ、(3α,5α)-3-ヒドロキシ-13,24-シクロ-18,21-ジノルコール-22-エン-24-オール(CDNC24)を用いて、この増強が発達期の神経毒性誘導の原動力であるかどうかを調べた。

BACKGROUND: The most currently used general anaesthetics are potent potentiators of γ-aminobutyric acid A (GABA) receptors and are invariably neurotoxic during the early stages of brain development in preclinical animal models. As causality between GABA potentiation and anaesthetic-induced developmental neurotoxicity has not been established, the question remains whether GABAergic activity is crucial for promoting/enhancing neurotoxicity. Using the neurosteroid analogue, (3α,5α)-3-hydroxy-13,24-cyclo-18,21-dinorchol-22-en-24-ol (CDNC24), which potentiates recombinant GABA receptors, we examined whether this potentiation is the driving force in inducing neurotoxicity during development.

方法:

CDNC24の神経毒性は、プロポフォール（2,6-ジイソプロピルフェノール）およびアルファキサロン（5α-プレグナン-3α-オール-11,20-ジオン）と比較して、ラットのシナプス形成のピーク時に検討された。小胞体と内側前頭前野（mPFC）の形態学的神経毒性の研究に加えて、我々は、ラットの子犬からの急性嚢下スライスにおけるGABA作動性神経伝達に対するこれらの薬剤のエキストラ、プレ、およびポストシナプス効果を評価した。

METHODS: The neurotoxic potential of CDNC24 was examined vis-à-vis propofol (2,6-diisopropylphenol) and alphaxalone (5α-pregnan-3α-ol-11,20-dione) at the peak of rat synaptogenesis. In addition to the morphological neurotoxicity studies of the subiculum and medial prefrontal cortex (mPFC), we assessed the extra-, pre-, and postsynaptic effects of these agents on GABAergic neurotransmission in acute subicular slices from rat pups.

結果:

CDNC24はアルファキサロンやプロポフォールと同様に、用量依存性の催眠をインビボで引き起こし、より高い治療指標を示した。CDNC24とアルファキサロンはプロポフォールとは異なり、小胞体とmPFCの発達神経アポトーシスを引き起こさなかった。プロポフォールはシナプス後およびシナプス外GABA電流を増強し、それぞれ自発抑制性シナプス後電流（sIPSC）の減衰時間の増加および顕著な強直電流によって証明された。CDNC24とアルファキサロンは同様のシナプス後効果を示したが、sIPSCの頻度の減少と中等度の強直電流の誘導によって証明されるように、強いシナプス前効果も示した。

RESULTS: CDNC24, like alphaxalone and propofol, caused dose-dependent hypnosis in vivo, with a higher therapeutic index. CDNC24 and alphaxalone, unlike propofol, did not cause developmental neuroapoptosis in the subiculum and mPFC. Propofol potentiated post- and extrasynaptic GABA currents as evidenced by increased spontaneous inhibitory postsynaptic current (sIPSC) decay time and prominent tonic currents, respectively. CDNC24 and alphaxalone had a similar postsynaptic effect, but also displayed a strong presynaptic effect as evidenced by decreased frequency of sIPSCs and induced moderate tonic currents.

結論:

CDNC24とアルファキサロンの神経毒性の欠如は、少なくとも部分的には、発達中の脳におけるシナプス前GABA放出の抑制に関連している可能性があります。

CONCLUSIONS: The lack of neurotoxicity of CDNC24 and alphaxalone may be at least partly related to suppression of presynaptic GABA release in the developing brain.