チロシンキナーゼ阻害剤は、c-Kitシグナル伝達とトリプトファン代謝の抑制を介して樹状細胞の活性を調節する

Tyrosine kinase inhibitors modulate dendritic cell activity via confining c-Kit signaling and tryptophan metabolism.

• Ching-Liang Chu
• Yi-Pang Lee
• Cheng-Yoong Pang
• Huei-Ru Lin
• Chang-Shan Chen
• Ren-In You

抄録

樹状細胞（DC）をベースとしたワクチンは、腫瘍免疫療法において確立されている。重要なことは、リンパ節排出における抗腫瘍T細胞の効率は、腫瘍内に取り囲んでいるDCの状態に依存しているということである。インドレアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）が腫瘍微小環境における忍容性DCの誘導に重要な役割を果たしており、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）はDCにおけるIDOの機能を抑制できることが示されている。しかし、TKIで修飾されたDCのT細胞に対する刺激効果は不明な点が多い。本報告では、TKI-ダサチニブの一種であるTKI-ダサチニブがDCを修飾し、T細胞の活性化を促進することを見出した。これらのTKI修飾されたDCは、マウスのB16メラノーマの進行を遅らせることがわかった。メカニズム研究では、TKIはDCの成熟を増加させなかったが、DCにおけるIDOおよびIDO媒介トリプトファン代謝の発現およびリン酸化レベルを低下させた。また、TKIsのトリプトファン代謝に対する抑制効果は、DCsにおけるc-Kit経路を遮断することによって引き起こされる可能性がある。さらに、TKIを修飾したDCで活性化したT細胞では、一般的な制御因子であるnonderepressible（GCN2）のリン酸化の増加や、アリール炭化水素受容体（AhR）/アリール炭化水素受容体核トランスロケーター（ARNT）の発現の低下が観察され、T細胞のエフェクター機能の亢進が示唆された。これらの結果は、TKIを用いてDCの免疫原性を調節することが可能であることを示しており、DCをベースとしたがん免疫療法への応用が期待されます。

Dendritic cell (DC)-based vaccine has been established in tumor immunotherapy. Importantly, the efficiency of anti-tumor T-cells in draining lymph nodes is dependent on the status of DCs surrounding in tumors. It has been shown that Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) plays a key role to induce tolerogenic DCs in tumor microenvironment, and tyrosine kinase inhibitors (TKIs) can suppress the function of IDO in DCs. However, the stimulatory effect of TKI-modified DCs on T cells remains unclear. In this report, we found that one type of TKI-dasatinib can modify DCs to increasing the activation of allogenic T cells. These TKI-modified DCs delayed the onset of B16 melanoma progression in mice. In mechanistic studies, TKIs did not increase the maturation but reduce the expression and phosphorylation levels of IDO and IDO mediated tryptophan metabolism in DCs. In addition, the suppressive effect of TKIs on tryptophan metabolism may be caused by blocking c-Kit pathway in DCs. Furthermore, the increased phosphorylation of general control nonderepressible (GCN2) and decreased expression of aryl hydrocarbon receptor (AhR)/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) were observed in the T cells activated by TKI-modified DCs, suggesting the enhancement of effector function of T cells. These results indicate that TKI could be used to modulate DC immunogenic activity and may potentially be applied in DC-based cancer immunotherapy.

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