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CDC14BとCDK1のUSP9Xに対するアンタゴニスティックな活性はWT1依存性の有糸分裂の転写と生存を制御する
Antagonistic activities of CDC14B and CDK1 on USP9X regulate WT1-dependent mitotic transcription and survival.
PMID: 32152317 PMCID: PMC7063047. DOI: 10.1038/s41467-020-15059-5.
抄録
有糸分裂の制御は細胞の完全性を確保し、その失敗は癌の発生、維持、治療抵抗性に決定的に寄与する。酵母では、二重ホスファターゼCdc14はCdk1を介したタンパク質のリン酸化に拮抗することで有糸分裂の進行を制御している。対照的に、哺乳類Cdc14のオルソログであるCDC14Bの特異的な有糸分裂機能は、ほとんど解明されていない。ここで、我々はCDC14BがCDK1媒介の活性化分裂期のリン酸化を阻害することを発見した。本研究では、プロテオームワイドなスクリーニング手法を用いて、ウィルムス腫瘍タンパク質１（WT1）を、有糸分裂の際にセリン残基2563でリン酸化されたUSP9Xによって脱ユビキチン化され、安定化される基質として同定しました。さらに、WT1が有糸分裂の転写因子として機能していることを示し、有糸分裂の生存を伝えるWT1の標的遺伝子としてCXCL8/IL-8を特定した。さらに、WT1が有糸分裂期に特異的な転写プログラムを誘導し、有糸分裂期の生存を制御するユビキチン依存性シグナル伝達経路を明らかにした。
Regulation of mitosis secures cellular integrity and its failure critically contributes to the development, maintenance, and treatment resistance of cancer. In yeast, the dual phosphatase Cdc14 controls mitotic progression by antagonizing Cdk1-mediated protein phosphorylation. By contrast, specific mitotic functions of the mammalian Cdc14 orthologue CDC14B have remained largely elusive. Here, we find that CDC14B antagonizes CDK1-mediated activating mitotic phosphorylation of the deubiquitinase USP9X at serine residue 2563, which we show to be essential for USP9X to mediate mitotic survival. Starting from an unbiased proteome-wide screening approach, we specify Wilms' tumor protein 1 (WT1) as the relevant substrate that becomes deubiquitylated and stabilized by serine 2563-phosphorylated USP9X in mitosis. We further demonstrate that WT1 functions as a mitotic transcription factor and specify CXCL8/IL-8 as a target gene of WT1 that conveys mitotic survival. Together, we describe a ubiquitin-dependent signaling pathway that directs a mitosis-specific transcription program to regulate mitotic survival.