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アジリジニウムイリドの仲介によるアジリジンのデヒドロピペリジンへの分子間3+3環展開
Intermolecular [3+3] ring expansion of aziridines to dehydropiperi-dines through the intermediacy of aziridinium ylides.
PMID: 32152321 PMCID: PMC7062875. DOI: 10.1038/s41467-020-15134-x.
抄録
薬物におけるN-ヘテロ環の重要性は、その効率的な合成のための多様な方法を刺激してきた。このような複雑な立体化学反応を導入する方法は、新しい生理活性アミンの化学空間を発見する上で魅力的な方法である。本研究では、二環式アジリジンとロジウム結合型ビニルカルベンの[3+3]環展開により、高度に立体制御された転位で複雑なデヒドロピペリジンを形成することを報告する。反応機構の研究とDFT計算から、反応はビニルアジリジニウムイリドの形成を経て進行することがわかった。この反応性中間体は擬[1,4]-シグマトロピックな転位を経て、新しいC-C結合に純保持された複素環生成物を直接生成する。不斉銀触媒アジリジネーションと組み合わせることで、最大3つの連続した立体中心を持つエナンチオエンリッチな足場が迅速に提供されます。この方法の穏やかな反応条件、官能基耐性、高い立体特異性は、天然物や複雑な分子にピペリジンモチーフを付加するのに適しています。最終的に、私たちの研究は、小さな緊張した環をより大きなN-複素環に変換するための重要な中間体として、十分に利用されていないアジリジニウムイリドの価値を確立しました。
The importance of N-heterocycles in drugs has stimulated diverse methods for their efficient syntheses. Methods that introduce significant stereochemical complexity are attractive for identifying new bioactive amine chemical space. Here, we report a [3 + 3] ring expansion of bicyclic aziridines and rhodium-bound vinyl carbenes to form complex dehydropiperidines in a highly stereocontrolled rearrangement. Mechanistic studies and DFT computations indicate that the reaction proceeds through formation of a vinyl aziridinium ylide; this reactive intermediate undergoes a pseudo-[1,4]-sigmatropic rearrangement to directly furnish heterocyclic products with net retention at the new C-C bond. In combination with asymmetric silver-catalyzed aziridination, enantioenriched scaffolds with up to three contiguous stereocenters are rapidly delivered. The mild reaction conditions, functional group tolerance, and high stereospecificity of this method are well-suited for appending piperidine motifs to natural product and complex molecules. Ultimately, our work establishes the value of underutilized aziridinium ylides as key intermediates for converting small, strained rings to larger N-heterocycles.