APC/Cの低分子阻害剤によって誘導される逆説的な有糸分裂期の出口

Paradoxical mitotic exit induced by a small molecule inhibitor of APC/C.

• Katherine V Richeson
• Tatyana Bodrug
• Katharine L Sackton
• Masaya Yamaguchi
• Joao A Paulo
• Steven P Gygi
• Brenda A Schulman
• Nicholas G Brown
• Randall W King

抄録

アナフェーズ促進複合体/サイクロソーム(APC/C)は、アナフェーズと有糸分裂終了を開始するユビキチンリガーゼである。APC/CはCdc20によって活性化され、分裂チェックポイント複合体(MCC)によって阻害され、紡錘体組立チェックポイント(SAC)が活性化されると分裂期の出口を遅らせる。我々は以前、APC/Cを阻害し、有糸分裂を延長するCdc20の低分子リガンドとしてアプシンを同定した。ここでは、SAC活性が高い場合にアプシンが逆説的に有糸分裂を短縮することを発見した。アプシンのこれらの相反する効果は、基質のユビキチン化とMCC依存性APC/C阻害の両方に必要なCdc20の共通の結合部位を標的とすることから生じる。さらに、アプシンはp31と協力してAPC/CのMCC依存性阻害を緩和することがわかった。したがって、アプシンは、SAC活性が低い場合にはAPC/Cの正味の阻害を引き起こし、有糸分裂を延長させるか、SAC活性が高い場合にはAPC/Cの正味の活性化を引き起こし、有糸分裂を短縮させるかのいずれかを引き起こす。

The anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) is a ubiquitin ligase that initiates anaphase and mitotic exit. APC/C is activated by Cdc20 and inhibited by the mitotic checkpoint complex (MCC), which delays mitotic exit when the spindle assembly checkpoint (SAC) is activated. We previously identified apcin as a small molecule ligand of Cdc20 that inhibits APC/C and prolongs mitosis. Here we find that apcin paradoxically shortens mitosis when SAC activity is high. These opposing effects of apcin arise from targeting of a common binding site in Cdc20 required for both substrate ubiquitination and MCC-dependent APC/C inhibition. Furthermore, we found that apcin cooperates with p31 to relieve MCC-dependent inhibition of APC/C. Apcin therefore causes either net APC/C inhibition, prolonging mitosis when SAC activity is low, or net APC/C activation, shortening mitosis when SAC activity is high, demonstrating that a small molecule can produce opposing biological effects depending on regulatory context.