46,XX 遺伝子変異を伴う性発育の精巣障害。中国における統合解析により胎児期に同定された初の症例報告

46,XX Testicular Disorders of Sex Development With Gene Mutation: First Case Report Identified Prenatally by Integrated Analyses in China.

• Jianlian Deng
• Haoqing Zhang
• Caiyun Li
• Hui Huang
• Saijun Liu
• Huanming Yang
• Kaili Xie
• Qiong Wang
• Dongzhu Lei
• Jing Wu

抄録

本研究では、中国の血統を対象とした統合解析により、遺伝子変異を有する46,XX精巣性発育障害（46,XX精巣DSD）と初めて診断された症例を報告する。染色体核型G-banding解析では46,XX核型を示したが、B-ultrasound解析では陰嚢、精巣、陰茎の存在が確認され、男性の性分化が推測された。低カバレッジシングルエンド全ゲノムシークエンシング（WGS）による異数性とコピー数変動（CNV）の検出から、224.34kbの遺伝子陽性フラグメント（性決定領域Y）（chrY:2,649,472-2,873,810）が検出され、これは性腺と生殖器の染色体の不一致を説明するものであった。さらに、標的領域捕獲に基づく遺伝子シークエンシングとサンガー検証により、ジストロフィンをコードする遺伝子の中に、広く報告されている病原性のあるヘテロ接合型ナンセンス変異（NM_004006, c.9100C>T, p.Arg3034Ter）が確認された。本研究では、画像解析結果、細胞遺伝学、分子的特徴を統合的に解析することが出生前診断において重要な役割を果たすことを強調している。出生前診断において胎児の遺伝的性別と生物学的性別を決定するためには、カリオタイプよりも高い分解能を持つより多くの検出技術の組み合わせが必要である。出生前診断時に胎児の生物学的性別と遺伝的性別の両方を決定的に決定することは、特にX-linked状態を伴う場合に非常に重要であり、これは中絶に関する意思決定に決定的に影響を与えるであろう。本研究は、今後のDMDの出生前診断に役立つと同時に、妊娠中の性転換の遺伝子診断を可能にする新たな視点を提供するものである。さらに、早期診断や症状前介入のための遺伝カウンセリング/解析が必要である。

The present study describes the first prenatally diagnosed 46,XX testicular disorders of sex development (46,XX testicular DSD) case with gene mutation by integrated analyses in a Chinese pedigree. Chromosome karyotype G-banding analysis of the proband showed a 46,XX karyotype, but B-ultrasound analysis demonstrated the existence of scrotum, testis and penis which inferred a male sexual differentiation. Aneuploidy and copy number variation (CNV) detection by low-coverage single-end whole genome sequencing (WGS) revealed a (sex-determining region Y) gene positive fragment of 224.34 kb length (chrY:2,649,472-2,873,810) which explained the gonadal/genital-chromosomal inconsistency in the proband. Additionally, targeted-region-capture-based gene sequencing and Sanger verification confirmed a widely reported pathogenic heterozygous nonsense mutation (NM_004006, c.9100C>T, p.Arg3034Ter) in the dystrophin-coding gene named . This study emphasizes that integrated analyses of the imaging results, cytogenetics, and molecular features can play an important role in prenatal diagnosis. It requires the combination of more detection techniques with higher resolution than karyotyping to determine the genetic and biological sex of fetuses in prenatal diagnosis. To conclusively determine both the biological and genetic sex of the fetus at the time of prenatal diagnosis particularly in cases that involve X-linked conditions is of vital importance, which would crucially influence the decision-making regarding abortions. This study will help in prenatal diagnosis of DMD in future, also providing a new perspective that enables the genetic diagnosis of sex reversal in pregnancy. Moreover, genetic counseling/analysis for early diagnosis and pre-symptom interventions are warranted.

Copyright © 2020 Deng, Zhang, Li, Huang, Liu, Yang, Xie, Wang, Lei and Wu.