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癌精巣抗原サイクリンA1は、いくつかのHLA-A*02:01制限T細胞エピトープを有しており、これらは生体内で提示され、認識されます
Cancer testis antigen Cyclin A1 harbors several HLA-A*02:01-restricted T cell epitopes, which are presented and recognized in vivo.
PMID: 32157447 DOI: 10.1007/s00262-020-02519-6.
抄録
サイクリンA1は、高悪性度卵巣がん（OC）や急性骨髄性白血病（AML）の幹細胞に選択的に発現するT細胞治療のための有望な抗原です。養子縁組型T細胞治療のためには、MHCクラスIとの親和性が高く、特定のT細胞の完全活性化を引き起こすためには、単一のエピトープを選択し、悪性細胞が十分に処理して提示する必要があります。3つのアルゴリズムを用いたインシリコ予測により、13種類のサイクリンA1の9～11アミノ酸長のペプチドがHLA-A*02:01に高い親和性を持つことが示されました。そのうち10種類のペプチドは、TAP欠損T2細胞を用いたHLA安定化アッセイで親和性を示した。それらの免疫原性は、2つの健康なドナーからのCD8 T細胞を単一ペプチドパルス樹状細胞または単球で反復的に刺激することによって評価された。細胞内サイトカイン染色により、ペプチドに特異的な機能性T細胞の濃縮度を定量化した。7つのペプチドは免疫原性を示し、そのうち3つは両方のドナーに対して免疫原性を示した。特定の細胞株をクローニングし、HLA-A*02:01陽性AML細胞株THP-1における内因性サイクリンA1の認識を実証するために殺傷アッセイで使用した。一次AMLおよびOCサンプルの質量分析によるHLA提示ペプチドの直接単離に基づく免疫ペプチドーム解析により、4つの自然に提示されたサイクリンA1のエピトープが同定された。サイクリンA1とHLA-A*02:01でトランスフェクトしたHeLa細胞の免疫ペプチドームは、6つのサイクリンA1由来のHLAリガンドを明らかにした。エピトープp410-420はHLA-A*02:01に高い親和性を示し、両方のドナーにおいて免疫原性を示した。HLA-A2リガンドは、初発AML芽球上に自然に提示され、治療ナイーブOCのT細胞の自発的な機能応答を誘発することが証明され、臨床応用に向けてさらなる開発が必要であると考えられた。
Cyclin A1 is a promising antigen for T cell therapy being selectively expressed in high-grade ovarian cancer (OC) and acute myeloid leukemia (AML) stem cells. For adoptive T cell therapy, a single epitope has to be selected, with high affinity to MHC class I and adequate processing and presentation by malignant cells to trigger full activation of specific T cells. In silico prediction with three algorithms indicated 13 peptides of Cyclin A1 9 to 11 amino acids of length to have high affinity to HLA-A*02:01. Ten of them proved to be affine in an HLA stabilization assay using TAP-deficient T2 cells. Their immunogenicity was assessed by repetitive stimulation of CD8 T cells from two healthy donors with single-peptide-pulsed dendritic cells or monocytes. Intracellular cytokine staining quantified the enrichment of peptide-specific functional T cells. Seven peptides were immunogenic, three of them against both donors. Specific cell lines were cloned and used in killing assays to demonstrate recognition of endogenous Cyclin A1 in the HLA-A*02:01-positive AML cell line THP-1. Immunopeptidome analysis based on direct isolation of HLA-presented peptides by mass spectrometry of primary AML and OC samples identified four naturally presented epitopes of Cyclin A1. The immunopeptidome of HeLa cells transfected with Cyclin A1 and HLA-A*02:01 revealed six Cyclin A1-derived HLA ligands. Epitope p410-420 showed high affinity to HLA-A*02:01 and immunogenicity in both donors. It proved to be naturally presented on primary AML blast and provoked spontaneous functional response of T cells from treatment naïve OC and, therefore, warrants further development for clinical application.