新しいタンパク質がミオスタチン阻害による肥大効果を抑制し、マウスの運動性能に顕著な持久力を付与する

A new protein curbs the hypertrophic effect of myostatin inhibition, adding remarkable endurance to motor performance in mice.

• Marina Boido
• Olena Butenko
• Consuelo Filippo
• Roberta Schellino
• Jan W Vrijbloed
• Ruggero G Fariello
• Alessandro Vercelli

抄録

筋力向上のための現在の取り組みは、ミオスタチン経路の阻害を介した筋トロフィズムに焦点を当てていますが、これまでのところ臨床では成功していませんでした。本研究では、強力なミオスタチン阻害剤である可溶性アクチビン受容体と、神経筋接合部の発達・維持に関与するC末端アグリンnLG3ドメイン（ActR-Fc-nLG3）を組み合わせることで、新規タンパク質を創製しました。両ドメインは、Igg1モノクローナル抗体の定数領域を介して接続されている。驚くべきことに、ActR-Fc-nLG3で処理した若い雄性マウスは、単一ドメイン化合物であるActR-FcおよびFc-nLG3で処理した動物よりも有意に長く、ロータロッド試験で驚くほどの持久力の増加を示した。この持久力の増加は、ActR-Fc-nLG3処理動物の体重および湿潤筋重量の中程度の増加を伴っただけであり、予想よりも低かった。ミオスタチン阻害剤であるActR-Fcは、予想通り、対照動物およびActR-Fc-nLG3処理動物と比較して、非常に有意な体重および筋重量の増加を誘導した。さらに、ActR-FcとFc-nLG3を混合物として同時に投与した場合には、持久力延長効果は観察されず、これらの動物の体重および筋重量は、ActR-Fc処理動物と非常に類似しており、両方のドメインが1つの分子上に存在する必要があることが示された。ActR-Fc-nLG3によって誘導された筋形態は変化していないように見えたが、神経筋接合部の詳細な検査では、対照と比較してActR-Fc-nLG3処理動物のアセチルコリン受容体表面積が有意に増加していることが示された。この結果は、ラットの持久力トレーニングが神経筋接合部のアセチルコリン受容体量を増加させたという発表された観察結果と一致しており、神経と筋の相互作用を改善することが長期的な筋活動を維持するための重要な因子であることを示す証拠となりました。

Current efforts to improve muscle performance are focused on muscle trophism via inhibition of the myostatin pathway: however they have been unsuccessful in the clinic to date. In this study, a novel protein has been created by combining the soluble activin receptor, a strong myostatin inhibitor, to the C-terminal agrin nLG3 domain (ActR-Fc-nLG3) involved in the development and maintenance of neuromuscular junctions. Both domains are connected via the constant region of an Igg1 monoclonal antibody. Surprisingly, young male mice treated with ActR-Fc-nLG3 showed a remarkably increased endurance in the rotarod test, significantly longer than the single domain compounds ActR-Fc and Fc-nLG3 treated animals. This increase in endurance was accompanied by only a moderate increase in body weights and wet muscle weights of ActR-Fc-nLG3 treated animals and were lower than expected. The myostatin inhibitor ActR-Fc induced, as expected, a highly significant increase in body and muscle weights compared to control animals and ActR-Fc-nLG3 treated animals. Moreover, the prolonged endurance effect was not observed when ActR-Fc and Fc-nLG3 were dosed simultaneously as a mixture and the body and muscle weights of these animals were very similar to ActR-Fc treated animals, indicating that both domains need to be on one molecule. Muscle morphology induced by ActR-Fc-nLG3 did not appear to be changed however, close examination of the neuromuscular junction showed significantly increased acetylcholine receptor surface area for ActR-Fc-nLG3 treated animals compared to controls. This result is consistent with published observations that endurance training in rats increased acetylcholine receptor quantity at neuromuscular junctions and provide evidence that improving nerve-muscle interaction could be an important factor for sustaining long term muscle activity.