HIV DNA上のヒストン負荷を探ることで、非統合型と統合型ウイルスゲノムの間のダイナミックなヌクレオソームの位置関係が明らかになった

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 03;117(12):6822-6830. 1913754117. doi: 10.1073/pnas.1913754117.Epub 2020-03-11.

HIV DNA上のヒストン負荷を探ることで、非統合型と統合型ウイルスゲノムの間のダイナミックなヌクレオソームの位置関係が明らかになった

Exploring histone loading on HIV DNA reveals a dynamic nucleosome positioning between unintegrated and integrated viral genome.

Shinichi Machida
David Depierre
Heng-Chang Chen
Suzie Thenin-Houssier
Gaël Petitjean
Cecile M Doyen
Motoki Takaku
Olivier Cuvier
Monsef Benkirane

PMID: 32161134 PMCID: PMC7104181. DOI: 10.1073/pnas.1913754117.

抄録

本研究の目的は、未統合のHIV-1 DNAの生物学を理解し、その転写抑制機構を明らかにすることであった。その結果、HIV-1 DNAは核内に取り込まれた後、宿主ゲノムに統合される前にヒストンがロードされていることが明らかになった。また、統合されていないウイルスゲノムと統合されたウイルスゲノムに沿ってヌクレオソームの位置を解析したところ、ヌクレオソームの密度と位置に大きな違いがあることが明らかになった。実際、統合されたHIV-1 DNAに搭載されたよく知られたヌクレオソームNuc0, Nuc1, Nuc2に加えて、未統合ウイルスDNAにもDNase過敏部位を覆うヌクレオソームNucDHSが存在することがわかった。また、未統合ウイルスDNAに結合したNuc0とNuc2は、統合されたDNA中の位置に対して5'末端側にわずかに多く配置されていた。長末端リピート（LTR）プロモーターの近位領域におけるNucDHSの存在は、LTRにおけるRNAPIIと活性ヒストンマークH3K4me3とH3acの不在と関連していた。逆に、統合されたHIV-1 DNAを解析したところ、NucDHSの欠損、RNAPIIの負荷、LTR内の活性ヒストンマークの富化が認められた。我々は、統合されていないHIV-1 DNAは、転写機構と競合する抑制的なクロマチン構造を採用し、そのサイレンシングにつながることを提案している。

The aim of the present study was to understand the biology of unintegrated HIV-1 DNA and reveal the mechanisms involved in its transcriptional silencing. We found that histones are loaded on HIV-1 DNA after its nuclear import and before its integration in the host genome. Nucleosome positioning analysis along the unintegrated and integrated viral genomes revealed major differences in nucleosome density and position. Indeed, in addition to the well-known nucleosomes Nuc0, Nuc1, and Nuc2 loaded on integrated HIV-1 DNA, we also found NucDHS, a nucleosome that covers the DNase hypersensitive site, in unintegrated viral DNA. In addition, unintegrated viral DNA-associated Nuc0 and Nuc2 were positioned slightly more to the 5' end relative to their position in integrated DNA. The presence of NucDHS in the proximal region of the long terminal repeat (LTR) promoter was associated with the absence of RNAPII and of the active histone marks H3K4me3 and H3ac at the LTR. Conversely, analysis of integrated HIV-1 DNA showed a loss of NucDHS, loading of RNAPII, and enrichment in active histone marks within the LTR. We propose that unintegrated HIV-1 DNA adopts a repressive chromatin structure that competes with the transcription machinery, leading to its silencing.