肝細胞癌の発症・発生における変異型SWI/SNF複合体の役割と免疫系への調節効果。レビュー

The roles of mutated SWI/SNF complexes in the initiation and development of hepatocellular carcinoma and its regulatory effect on the immune system: A review.

• Bo Hu
• Jian-Zhen Lin
• Xiao-Bo Yang
• Xin-Ting Sang

抄録

肝細胞癌（HCC）は、世界的に有病率が高く、予後が悪い原発性肝悪性腫瘍である。HCCの分子病態と生物学的特徴を調べる研究が急務となっています。クロマチンリモデリングは、DNA損傷応答の不可欠な要素であり、相互に連結したDNA修復経路を活性化するシグナル伝達イベントをトリガーにして、DNA損傷によって誘発されるゲノムの不安定性や腫瘍の発生から保護する。SWI/SNF 複合体は、アデノシン三リン酸依存性クロマチンリモデリング複合体の一つであり、SWI/SNF サブユニットをコードする遺伝子の変異は、HCC を含む様々なヒト癌で頻繁に観察されている。変異した SWI/SNF 複合体サブユニットは、HCC の発症と進行を促進または抑制することで、二重の機能を発揮します。さらに、異常な SWI/SNF 複合体は、インターフェロン刺激遺伝子の転写や、いくつかの免疫細胞の分化、活性化、リクルートに影響を与えている。さらに、これらの複合体は、様々なタイプの腫瘍の治療において、免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果を示す。したがって、SMI/SNF複合体の変異や欠損を、関連する機能メカニズムとともに理解することは、関連遺伝子を標的としたり、腫瘍の微小環境を調節したりすることで、HCCを治療するための新たな戦略を提供する可能性があります。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a primary liver malignancy with a high global prevalence and a dismal prognosis. Studies are urgently needed to examine the molecular pathogenesis and biological characteristics of HCC. Chromatin remodelling, an integral component of the DNA damage response, protects against DNA damage-induced genome instability and tumorigenesis by triggering the signalling events that activate the interconnected DNA repair pathways. The SWI/SNF complexes are one of the most extensively investigated adenosine triphosphate-dependent chromatin remodelling complexes, and mutations in genes encoding SWI/SNF subunits are frequently observed in various human cancers, including HCC. The mutated SWI/SNF complex subunits exert dual functions by accelerating or inhibiting HCC initiation and progression. Furthermore, the abnormal SWI/SNF complexes influence the transcription of interferon-stimulated genes, as well as the differentiation, activation and recruitment of several immune cell types. In addition, they exhibit synergistic effects with immune checkpoint inhibitors in the treatment of diverse tumour types. Therefore, understanding the mutations and deficiencies of the SMI/SNF complexes, together with the associated functional mechanisms, may provide a novel strategy to treat HCC through targeting the related genes or modulating the tumour microenvironment.

© 2020 The Authors. Cell Proliferation Published by John Wiley & Sons Ltd.