ZEB2の発現を低下させた肝細胞癌細胞は、ABCG2の発現誘導と同時にレスベラトロールに対する耐性を獲得した

[Hepatocellular Carcinoma Cells with Downregulated ZEB2 Become Resistant to Resveratrol by Concomitant Induction of ABCG2 Expression].

• P Balcik-Ercin
• M Cetin
• I Yalim-Camci
• T Uygur
• T Yagci

抄録

肝細胞癌（HCC）では、癌幹細胞（CSC）の存在が薬剤耐性、上皮間葉転換（EMT）、癌の再発と関連している。本研究では、HCC-CSCsにおけるZEB1、ZEB2、ABCG2の発現プロファイル、およびレスベラトロールで処理した細胞におけるEMTプロモーターZEB2の役割を調査した。PLC/PRF/5細胞株から分離されたCD133^(+)/CD44^(+)細胞において、ZEB1、ZEB2およびABCG2転写物の発現を解析した。SNU398細胞クローンにおいて、ZEB2依存性ABCG2遺伝子発現および増殖、細胞周期およびアポトーシスに対するレスベラトロールの効果を探索した。ZEB1/ZEB2とABCG2レベルの間には逆相関がCSCとZEB2ノックダウン細胞の両方で観察された。レスベラトロール処理は、ZEB2に依存しない方法で細胞周期停止を促進する一方で、細胞生存率を有意に低下させた。興味深いことに、ZEB2の発現レベルが低いレスベラトロール処理細胞はアポトーシスに対して抵抗性を示した。ABCG2とZEBファミリーのEMT転写因子の発現レベルの相互作用は、レスベラトロールに抵抗性のあるHCC細胞におけるCSC様表現型の確立に役割を果たしている可能性がある。

In hepatocellular carcinoma (HCC), the presence of cancer stem cells (CSCs) have been linked to drug resistance, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and cancer relapse. This study investigates the expression profile of ZEB1, ZEB2, ABCG2 in HCC-CSCs, and the role of EMT promoter ZEB2 in cells treated with resveratrol. The expression of ZEB1, ZEB2 and ABCG2 transcripts were analyzed in CD133^(+)/CD44^(+) cells isolated from the PLC/PRF/5 cell line. ZEB2-dependent ABCG2 gene expression and the effects of resveratrol on proliferation, cell cycle and apoptosis were explored in SNU398 cell clones. An inverse correlation between ZEB1/ZEB2 and ABCG2 levels were observed both in CSCs and in ZEB2-knock-down cells. The resveratrol treatment significantly decreased cell viability, while promoting cell cycle arrest in ZEB2-independent manner. Interestingly, resveratrol-treated cells with low levels of ZEB2 were resistant to apoptosis. The interplay of expression levels of ABCG2 and ZEB family EMT transcription factors may play a role in establishing CSC-like phenotype in HCC cells resistant to resveratrol.