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肝移植患者におけるタクロリムスの薬理遺伝学的-全血および細胞内薬物動態-薬力学的（PG-PK2-PD）関係
Pharmacogenetic-Whole blood and intracellular pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PG-PK2-PD) relationship of tacrolimus in liver transplant recipients.
PMID: 32163483 PMCID: PMC7067455. DOI: 10.1371/journal.pone.0230195.
抄録
タクロリムス（TAC）は肝移植における免疫抑制療法の要である。本研究は、TACの全血曝露と細胞内曝露の薬理遺伝学的決定因子の相互作用、および両コンパートメントにおけるTACの薬物動態-薬力学的関係を解明することを目的としている。肝臓移植患者32人を対象に、全血および末梢血単核球（PBMC）中のTACの1日2回投与の完全薬物動態プロファイル（プレドーズ、20分、40分、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h摂取後）を移植後最初の10日間に収集した。ノンパラメトリック集団薬物動態モデルを適用し、血中およびPBMCにおけるTACの薬物動態を検討した。同時に、PBMCにおけるカルシニューリン活性を測定した。ABCB1、CYP3A4およびCYP3A5のドナーおよびレシピエントの遺伝子多型がTAC曝露に及ぼす影響を評価した。レシピエントABCB1多型1199G>AはTAC全血および細胞内曝露に影響を及ぼす可能性があった（p＜0.05）。CYP3A4またはCYP3A5遺伝子型とTAC全血または細胞内濃度との間には関連は認められなかった。最後に、細胞内カルシニューリン活性はTACによって不完全に阻害され、治療用全血中濃度（すなわち4～10ng/mL）で細胞内IC50濃度（100pg/millions of cells）を達成できると期待される患者は50％未満であった。これらのデータから、TAC治療に関する個別化医療は、ABCB1の薬理遺伝学的バイオマーカーと細胞内濃度のモニタリングによって最適化される可能性があることが示唆されたが、TACの細胞内曝露とカルシニューリン活性よりも特異的な薬理学的バイオマーカーとの関係については、さらに調査が必要である。
Tacrolimus (TAC) is the cornerstone of immunosuppressive therapy in liver transplantation. This study aimed at elucidating the interplay between pharmacogenetic determinants of TAC whole blood and intracellular exposures as well as the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of TAC in both compartments. Complete pharmacokinetic profiles (Predose, and 20 min, 40 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h post drug intake) of twice daily TAC in whole blood and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were collected in 32 liver transplanted patients in the first ten days post transplantation. A non-parametric population pharmacokinetic model was applied to explore TAC pharmacokinetics in blood and PBMC. Concurrently, calcineurin activity was measured in PBMC. Influence of donor and recipient genetic polymorphisms of ABCB1, CYP3A4 and CYP3A5 on TAC exposure was assessed. Recipient ABCB1 polymorphisms 1199G>A could influence TAC whole blood and intracellular exposure (p<0.05). No association was found between CYP3A4 or CYP3A5 genotypes and TAC whole blood or intracellular concentrations. Finally, intra-PBMC calcineurin activity appeared incompletely inhibited by TAC and less than 50% of patients were expected to achieve intracellular IC50 concentration (100 pg/millions of cells) at therapeutic whole blood concentration (i.e.: 4-10 ng/mL). Together, these data suggest that personalized medicine regarding TAC therapy might be optimized by ABCB1 pharmacogenetic biomarkers and by monitoring intracellular concentration whereas the relationship between intracellular TAC exposure and pharmacodynamics biomarkers more specific than calcineurin activity should be further investigated.