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TMBIM6（6を含む膜貫通型BAX阻害剤モチーフ）は、リソソームカルシウムの調節によりオートファジーを促進する
TMBIM6 (transmembrane BAX inhibitor motif containing 6) enhances autophagy through regulation of lysosomal calcium.
PMID: 32167007 DOI: 10.1080/15548627.2020.1732161.
抄録
リソソームCaは、ストレス応答から細胞を保護するためにリソソーム内の細胞質物質や小器官を分解する細胞内プロセスであるマクロオートファジー/オートファジーに寄与する。TMBIM6（膜貫通型BAXインヒビターモチーフ含有6）は、ERストレス応答やアポトーシスを制御することが知られているCaチャネル様タンパク質である。本研究では、リソソームCaレベルの調節におけるTMBIM6の未知の役割を調べた。その結果、TMBIM6 を介して ER から Ca が流出すると、安静時のリソソソーム Ca レベルが上昇し、ITPR に依存しない Ca 状態の調節が観察された。さらに、TMBIM6はリソソームMCOLN1/TRPML1チャネルを介した局所的なCa放出を調節していた。また、MCOLN1チャネルを介した局所的なCa流出はPPP3/カルシニューリンを活性化し、TFEB(転写因子EB)の核内転位、オートファジー誘導、リソソソームバイオジェネシスを誘発することが明らかになった。TMBIM6を遺伝子的に不活性化すると、リソソソームCaとそれに伴うTFEB核転座が減少した。さらに、オートファジーのフラックスは、飢餓マウスの肝臓や腎臓では、対照マウスと比較して有意に増加していた。以上のことから、TMBIM6はストレス下ではリソソソームからのCa放出を増加させ、PPP3/calcineurinを介したTFEBの活性化とオートファジーを促進することが示唆された。このように、ER膜タンパク質であるTMBIM6は、オートファジーと協調して代謝ストレスを緩和するリソソソームCa調節因子であることが示唆されている。また、このように、リソソソームでは、オートファジーと連携したリソソソームCa調節因子であるTMBIM6が、リソソソームCa調節因子であることが示唆されている。マウス胚性線維芽細胞；ML-SA1：ムコリピン合成アゴニスト1；MTORC1：ラパマイシンキナーゼ複合体1の機械論的標的；RPS6KB1：リボソームタンパク質S6キナーゼB1；SQSTM1：シークエストソーム1；TFEB：転写因子EB；TKO：トリプルノックアウト；TMBIM6/BI-1：6を含む膜貫通型BAXインヒビターモチーフ。
Lysosomal Ca contributes to macroautophagy/autophagy, an intracellular process for the degradation of cytoplasmic material and organelles in the lysosomes to protect cells against stress responses. TMBIM6 (transmembrane BAX inhibitor motif containing 6) is a Ca channel-like protein known to regulate ER stress response and apoptosis. In this study, we examined the as yet unknown role of TMBIM6 in regulating lysosomal Ca levels. The Ca efflux from the ER through TMBIM6 was found to increase the resting lysosomal Ca level, in which ITPR-independent regulation of Ca status was observed. Further, TMBIM6 regulated the local release of Ca through lysosomal MCOLN1/TRPML1 channels under nutrient starvation or MTOR inhibition. The local Ca efflux through MCOLN1 channels was found to activate PPP3/calcineurin, triggering TFEB (transcription factor EB) nuclear translocation, autophagy induction, and lysosome biogenesis. Upon genetic inactivation of TMBIM6, lysosomal Ca and the associated TFEB nuclear translocation were decreased. Furthermore, autophagy flux was significantly enhanced in the liver or kidney from starved mice compared with that in the counter mice. Together, our observations indicated that under stress conditions, TMBIM6 increases lysosomal Ca release, leading to PPP3/calcineurin-mediated TFEB activation and subsequently enhanced autophagy. Thus, TMBIM6, an ER membrane protein, is suggested to be a lysosomal Ca modulator that coordinates with autophagy to alleviate metabolism stress.: AVs: autophagic vacuoles; CEPIA: calcium-measuring organelle-entrapped protein indicator; ER: endoplasmic reticulum; GPN: glycyl-L-phenylalanine-beta-naphthylamide; ITPR/IP3R: inositol 1,4,5-trisphosphate receptor; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; MCOLN/TRPML: mucolipin; MEF: mouse embryonic fibroblast; ML-SA1: mucolipin synthetic agonist 1; MTORC1: mechanistic target of rapamycin kinase complex 1; RPS6KB1: ribosomal protein S6 kinase B1; SQSTM1: sequestosome 1; TFEB: transcription factor EB; TKO: triple knockout; TMBIM6/BI-1: transmembrane BAX inhibitor motif containing 6.