二重κ-δオピオイド受容体アゴニストのマウスホルマリン試験における抗侵害受容体効果

The antinociceptive effects of a dual kappa-delta opioid receptor agonist in the mouse formalin test.

• Esad Ulker
• Wisam Toma
• Alyssa White
• Rajendra Uprety
• Susruta Majumdar
• M Imad Damaj

抄録

疼痛管理は困難であり、満たされていない医療ニーズである。有効性が実証されているにもかかわらず、現在使用されているオピオイド系薬剤や非ステロイド系抗炎症薬は、いくつかの有害事象を伴うことが多い。そのため、安全性の高い新しい鎮痛薬の開発が必要とされています。3'-ヨードベンゾイルナルトレキサミンの類似体であるMP1104は、ムー（MOR）、カッパ（KOR）、デルタ（DOR）オピオイド受容体にそれぞれ強力な非選択的フルアゴニストである。また、急性温熱疼痛試験では、マウスの嫌悪感を伴わない強力な抗侵害受容体効果を示すことが示された。本研究では、強直性疼痛モデルであるホルマリン試験において、MP1104を検討した。MP1104（0.05、0.1および1.0mg/kg）は、雄および雌のICRマウスにおいて、ホルマリン試験の第I相および第II相における疼痛様行動を減少させた。また，KORアンタゴニスト（ノルビナルトルフィミン10mg/kg）およびDORアンタゴニスト（ナルトリンドール10mg/kg）の前処理により，ホルマリン試験におけるMP1104の抗侵害受容作用は消失した。これらの結果は、他の疼痛モデルでのさらなる試験のためにMP1104を開発することを支持するものである。

Pain management is a challenging and unmet medical need. Despite their demonstrated efficacy, currently used opioid drugs and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are frequently associated with several adverse events. The identification of new and safe analgesics is therefore needed. MP1104, an analogue of 3'-iodobenzoyl naltrexamine, is a potent nonselective full agonist at mu (MOR), kappa (KOR), and delta (DOR) opioid receptors, respectively. It was shown to possess potent antinociceptive effects in acute thermal pain assays without aversion in mice. In this study, we investigated MP1104 in the formalin test, a model of tonic pain. MP1104 (0.05, 0.1, and 1.0 mg/kg) reduced pain-like behaviors in phases I and II of the formalin test in male and female ICR mice. Pretreatment with KOR antagonist (norbinaltorphimine 10 mg/kg) and DOR antagonist (naltrindole 10 mg/kg) abolished the antinociceptive effects of MP1104 in the formalin test. These findings support the development of MP1104 for further testing in other pain models.