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ミトコンドリア呼吸は慢性リンパ性白血病の予後マーカーと相関し、イブルチニブ投与により正常化する
Mitochondrial Respiration Correlates with Prognostic Markers in Chronic Lymphocytic Leukemia and Is Normalized by Ibrutinib Treatment.
PMID: 32168755 PMCID: PMC7139649. DOI: 10.3390/cancers12030650.
抄録
酸素消費率の指標であるミトコンドリア生体エネルギープロファイリングは、予後マーカーと相関があり、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の治療に対する反応性を評価するために使用することができます。この研究では、ミトコンドリア機能を評価するために、レスピロメトリーを用いて CLL 初代細胞のミトコンドリア呼吸数を測定しました。その結果、対照の B リンパ球と比較して CLL 細胞でミトコンドリア呼吸数が有意に増加していることがわかりました。また、CLL患者では、高齢、女性の性別、ゼータ鎖関連タンパク質70 kD（ZAP-70）、クラスター分化38（CD38）、β2-マイクログロブリン（β2-M）の上昇が最大呼吸数の増加を予測することが観察された。ZAP-70 CLL細胞は、Bリンパ球またはZAP-70 CLL細胞よりも有意に高い生体エネルギーを示し、アンカプラーであるカルボニルシアニド-p-トリフルオロ-メトキシフェニルヒドラゾン(FCCP)に対してより敏感であった。一変量および多変量の線形回帰分析により、ZAP-70は最大呼吸数の増加を予測することが示された。ZAP-70はB細胞受容体（BCR）活性化のサロゲートであり、臨床的に承認されているブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤であるイブルチニブによって標的とすることができる。そこで、イブルチニブ投与患者の CLL 細胞の酸素消費率（OCR）と血漿中ケモカイン（C-C モチーフ）リガンド 3 および 4（CCL3/CCL4）レベルを評価したところ、対照の B リンパ球と同様に OCR が減少していることが示されました。これらのデータは、ミトコンドリア呼吸をCLL細胞の反応性評価のための前臨床試験のツールとして評価することを支持するものである。
Mitochondrial bioenergetics profiling, a measure of oxygen consumption rates, correlates with prognostic markers and can be used to assess response to therapy in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. In this study, we measured mitochondrial respiration rates in primary CLL cells using respirometry to evaluate mitochondrial function. We found significant increases in mitochondrial respiration rates in CLL versus control B lymphocytes. We also observed amongst CLL patients that advanced age, female sex, zeta-chain-associated protein of 70 kD (ZAP-70), cluster of differentiation 38 (CD38), and elevated β2-microglobulin (β2-M) predicted increased maximal respiration rates. ZAP-70 CLL cells exhibited significantly higher bioenergetics than B lymphocytes or ZAP-70 CLL cells and were more sensitive to the uncoupler, carbonyl cyanide-p-trifluoro-methoxyphenylhydrazone (FCCP). Univariable and multivariable linear regression analysis demonstrated that ZAP-70 predicted increased maximal respiration. ZAP-70 is a surrogate for B cell receptor (BCR) activation and can be targeted by ibrutinib, which is a clinically approved Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor. Therefore, we evaluated the oxygen consumption rates (OCR) of CLL cells and plasma chemokine (C-C motif) ligands 3 and 4 (CCL3/CCL4) levels from ibrutinib-treated patients and demonstrated decreased OCR similar to control B lymphocytes, suggesting that ibrutinib treatment resets the mitochondrial bioenergetics, while diminished CCL3/CCL4 levels indicate the down regulation of the BCR signaling pathway in CLL. Our data support evaluation of mitochondrial respiration as a preclinical tool for the response assessment of CLL cells.