エピネフリンでメラニン化したクリプトコッカス・ネオフォルマン/クリプトコッカス・ガッティイ種複合体。アンホテリシンB曝露後の酵母生存率の上昇

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Microb. Pathog..2020 Jun;143:104123. S0882-4010(20)30410-1. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104123.Epub 2020-03-10.

エピネフリンでメラニン化したクリプトコッカス・ネオフォルマン/クリプトコッカス・ガッティイ種複合体。アンホテリシンB曝露後の酵母生存率の上昇

Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii species complex melanized by epinephrine: Increased yeast survival after amphotericin B exposure.

Raimunda Sâmia Norgueira Brilhante
Maria Gleiciane da Rocha
Jonathas Sales de Oliveira
Waldemiro Aquino Pereira-Neto
Glaucia Morgana de Melo Guedes
Rossana de Aguiar Cordeiro
José Júlio Costa Sidrim
Marcos Fábio Gadelha Rocha
Débora de Souza Collares Maia Castelo-Branco

PMID: 32169493 DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104123.

抄録

クリプトコッカス・ネオフォルマン/クリプトコッカス・ガッティイ複合体種は、呼吸器感染症や髄膜脳炎を引き起こす全身性真菌症であるクリプトコッカス症の病因菌である。これらの酵母は感染を確立するためにメラニンなどの病原性因子を産生し、病原性や抗真菌耐性に寄与する。本研究の目的は，異なる前駆体の存在下でC. neoformans/C. gattii複合体によるメラニン産生を調べ，フルコナゾール，フルシトシン，アンホテリシンBに対する本菌の抗真菌感受性に及ぼすメラニン産生の影響を評価することであった．エピネフリンまたはl-dopaに曝露した後のメラニン化株（n = 6）の感受性をブロスマイクロダイリューション法で評価し，非メラニン化株を対照とした。また，メラニン化株に対するアンホテリシンBの抗真菌活性をtime kill assayで検討した。Cryptococcus spp.の全株が、試験した基質に曝露した後、メラニンを産生した。エピネフリン曝露後の最小阻害濃度（MIC）は，フルコナゾールが1～8μg/mL，フルシトシンが2～8μg/mL，0.125～1.5μg/mLであった。一方，l-dopa曝露後のMIC範囲は，フルコナゾールが2-8μg/mL，フルシトシンが4-8μg/mL，アンホテリシンBが0.125-0.5μg/mLであった。エピネフリンに曝露した後のメラニン産生は、l-ドーパによって誘導されたものよりも高かった。両種のメラニン化細胞は、非メラニン化対照株よりもアムホテリシンBに対する耐性が高く、真菌の病原性に対するメラニン産生の重要性が強調された。

Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii complex species are etiological agents of cryptococcosis, a systemic mycosis that cause respiratory infection and meningoencephalitis. To establish the infection, these yeasts produce virulence factors, such as melanin, which contribute to pathogenicity and antifungal tolerance. The aim of this study was to investigate melanin production by the C. neoformans/C. gattii complex in the presence of different precursors of melanogenesis and evaluate the effect of melanization on the antifungal susceptibility of these species to fluconazole, flucytosine and amphotericin B. Epinephrine, norepinephrine, dopamine and caffeic acid were used as substrates for melanin production, and l-dopa was used as positive control. The susceptibility of melanized strains (n = 6), after exposure to epinephrine or l-dopa, was evaluated by broth microdilution assay, and non-melanized strains were used as control. The antifungal activity of amphotericin B against melanized strains was also investigated by time kill assay. All Cryptococcus spp. strains produced melanin after exposure to the tested substrates. After exposure to epinephrine, minimum inhibitory concentration (MIC) ranges were 1-8 μg/mL for fluconazole, 2-8 μg/mL for flucytosine and 0.125-1 μg/mL for amphotericin B, while, after exposure to l-dopa, MIC ranges were 2-8 μg/mL for fluconazole, 4-8 μg/mL for flucytosine, and 0.125-0.5 μg/mL for amphotericin B. Similar results were observed for non-melanized strains. The production of melanin after exposure to epinephrine was higher than that induced by l-dopa. Melanized cells of both species were more tolerant to amphotericin B than the non-melanized control, emphasizing the importance of melanin production for fungal virulence.