HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κBシグナル伝達経路の増加を介したURSA患者の母体-胎児界面における破壊

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Life Sci..2020 Jun;250:117543. S0024-3205(20)30291-5. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117543.Epub 2020-03-10.

HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κBシグナル伝達経路の増加を介したURSA患者の母体-胎児界面における破壊

Destruction in maternal-fetal interface of URSA patients via the increase of the HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway.

Huijuan Zou
Jiaqian Yin
Zhiguo Zhang
Huifen Xiang
Jing Wang
Damin Zhu
Xiaofeng Xu
Yunxia Cao

PMID: 32169518 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117543.

抄録

エーアイエムズ:

HMGB1は妊娠中の生理的・病態生理的応答に重要な役割を果たすことが報告されている。しかし、母体胎児界面で過剰に発現したHMGB1が原因不明の再発自然流産（URSA）に関連しているかどうかはまだ不明である。本研究では、URSAの病態におけるHMGB1の局在性を検討し、母体胎児界面におけるHMGB1、その受容体（RAGE/TLR2/TLR4）および重要なシグナル分子NF-κB p65発現の分布と特徴を明らかにするとともに、URSA群、対照群、アスピリン投与群のHMGB1発現の違いを比較検討した。

AIMS: HMGB1 has been reported to play a crucial role in the physiological and pathophysiological responses during pregnancy. However, it is still unknown whether excessively expressed HMGB1 at the maternal-fetal interface related to Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion (URSA). This study was designed to investigate the local capability of HMGB1 in the pathology of URSA, determined the distributions and characteristics of HMGB1, its receptors (RAGE/TLR2/TLR4) and important signaling molecule NF-κB p65 expression at the maternal-fetal interface，as well as compared the differences of HMGB1 expression between the URSA group, control group and aspirin treatment group.

材料と方法:

MATERIAL AND METHODS: H&E staining, Western blot analysis, immunofluorescence assay and immunohistochemical staining were applied to determine the effect of HMGB1 and its receptors at the maternal-fetal interface. ELISA was utilized to detect the concentration of HMGB1 in plasma.

重要な発見:

HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB経路の母体胎児界面での活性化はURSA群で起こっている可能性があることを明らかにした。血漿中のHMGB1濃度はURSA群の方が対照群よりも高かった。また、URSA群のHMGB1濃度は、低用量のアスピリン(ASPL)を投与することで低下する可能性があることが示唆された。

KEY FINDINGS: Our study demonstrated that the activation of the HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB pathway at the maternal-fetal interface may have occurred in the URSA group. HMGB1 concentration in plasma was higher in the URSA group than the control group. Furthermore, the levels of HMGB1 of subjects with URSA could be reduced by administrating low doses of aspirin (ASPL).

意義:

今回の報告は、URSA患者の母体胎児界面におけるHMGB1の役割を明らかにした初めての報告であり、URSAの臨床治療の可能性を広げるものである。HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κBシグナル伝達経路は、URSAの母体胎児界面で活性化されており、URSAの発症に関与している可能性がある。HMGB1はURSAの予防・治療において有望なバイオマーカーとなる可能性がある。

SIGNIFICANCE: This is the first report indicating the roles of HMGB1 at the maternal-fetal interface of URSA patients and broadening the horizons for clinical treatment of URSA. HMGB1-RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway may be activated at the maternal-fetal interface in URSA and account for its pathogenesis. HMGB1 have the potential to be promising biomarkers in prevention and therapy of URSA.