末梢的に作用するオピオイド受容体拮抗薬ナルデメダインの薬理学的プロフィール。ナロキソンおよびナロキセゴールとの比較

Pharmacological Profile of Naldemedine, a Peripherally Acting -Opioid Receptor Antagonist: Comparison with Naloxone and Naloxegol.

• Toshiyuki Kanemasa
• Katsumi Koike
• Kenji Takase
• Tohko Arai
• Atsushi Nakamura
• Yasuhide Morioka
• Minoru Hasegawa

抄録

オピオイドの代表的な副作用であるオピオイド誘発性便秘（OIC）は、腸神経系の-オピオイド受容体の活性化に起因する。末梢的に作用する-オピオイド受容体拮抗薬（PAMORA）は、中枢性の鎮痛作用に影響を与えることなくオピオイドの末梢作用を阻害することで、OICを逆転させることができます。ナルデメダインは、-, -, -, -オピオイド受容体に対する強力なアンタゴニスト活性を有するPAMORAである。本研究では、ナロキソンおよびナロキセゴルと比較したナルデメダインの薬理学的プロファイルを評価した。in vitroでのSchild plot解析の結果、ナルデメダインは-オピオイド受容体に対して非競合的なアンタゴニストであるのに対し、他の化合物は競合的なアンタゴニストであることが示された。また、ナルデメダインは、他の化合物と比較して、結合および解離の速度が遅いことが示された。生体内では、ナルデメダインはモルヒネ誘発性小腸通過阻害（SIT）を用量依存的に改善した。モルヒネ1および3mg/kgモルヒネでは用量反応曲線はシフトしなかった。一方、ナロキセゴルの用量反応曲線はモルヒネ1～3mg/kgで有意に右にシフトした。モルヒネ依存性ラットでは、ナルデメダインは1 mg/kg以上の用量で末梢性離脱症状（下痢）を引き起こしたが、便秘に対する最大予防効果（ED）の半減を示す用量は0.03 mg/kgであった。また，ナルデメダインは，他の化合物に比べて下痢症状の発現が遅く，下痢の重症度が低いことがSITモデルで示された。以上の結果から，ナルデメダインは他の化合物とは異なる薬理学的プロファイル（拮抗作用の種類および結合動態）を有していることが明らかになった。このことは、モルヒネ誘発性のSITおよび離脱症状の抑制が3つのアンタゴニスト化合物間で異なることを説明している可能性がある。シグニフィカンス・ステートメント。ナルデメダインは、-、-、-、および-オピオイド受容体に対して強力な拮抗活性を有する、新規の末梢的に作用するオピオイド受容体拮抗薬である。ナールメダインは、ナロキソンおよびナロキセゴルに比べて、非競合的な拮抗作用を示し、-オピオイド受容体との結合および解離の速度が遅くなりました。ナルデメダインは、他の化合物に比べて、モルヒネ誘発性の阻害作用の克服不可能な拮抗作用と、末梢性離脱症状（下痢）の低さと遅さを示した。したがって、ナルメダインは他の化合物とは異なる薬理学的プロフィール（拮抗の種類や結合動態）を有していると考えられる。

Opioid-induced constipation (OIC), a typical side effect of opioids, is due to activation of the -opioid receptors in the enteric nervous system. Peripherally acting -opioid receptor antagonists (PAMORAs) can reverse OIC by inhibiting the peripheral action of opioids without affecting centrally mediated analgesia. Naldemedine is a PAMORA with potent antagonist activity against -, -, and -opioid receptors. In this study, the pharmacological profiles of naldemedine, compared with those of naloxone and naloxegol, were evaluated. In vitro, Schild plot analysis indicated that naldemedine was a noncompetitive antagonist of -opioid receptors, whereas other compounds were competitive antagonists. Also, naldemedine showed slower association and dissociation kinetics than the other compounds. In vivo, naldemedine dose-dependently ameliorated morphine-induced inhibition of small intestinal transit (SIT). The dose-response curve was not shifted at 1 and 3 mg/kg morphine. On the contrary, that of naloxegol was significantly shifted to the right from 1 to 3 mg/kg morphine. In morphine-dependent rats, naldemedine caused peripheral withdrawal symptoms (diarrhea) at doses higher than 1 mg/kg, whereas the dose that produced half the maximal preventive effect (ED) against constipation was 0.03 mg/kg. Naldemedine showed slower onset and a lesser severity of diarrhea than the other compounds at close to the ED value in the SIT model. Our results reveal that naldemedine has different pharmacological profiles (type of antagonism and binding kinetics) to the other compounds. This might explain the differential inhibition of morphine-induced SIT and withdrawal symptoms among the three antagonist compounds. SIGNIFICANCE STATEMENT: Naldemedine is a novel peripherally acting -opioid receptor antagonist with potent antagonist activity against -, -, and -opioid receptors. Naldemedine showed a noncompetitive antagonism and slower association and dissociation kinetics against -opioid receptors than naloxone and naloxegol. Naldemedine showed insurmountable antagonism of morphine-induced inhibition and lower and slower peripheral withdrawal symptoms (diarrhea) than the other compounds. Therefore, naldemedine has a different pharmacological profile (the type of antagonism and binding kinetics) to the other compounds.

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