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再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とした新規抗CD38モノクローナル抗体「MOR202」：第1-2a相臨床試験（第1-2a相、多施設共同、ヒト初）
MOR202, a novel anti-CD38 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a first-in-human, multicentre, phase 1-2a trial.
PMID: 32171061 DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30249-2.
抄録
背景:
多発性骨髄腫の治療は根治的ではないが，CD38 を標的とすることで患者の生存率が向上する．この治療法をさらに検討するために，CD38を標的とした新規モノクローナル抗体であるMOR202の多発性骨髄腫患者に対する安全性と活性を検討した．
BACKGROUND: Treatment of multiple myeloma is not curative, but targeting CD38 improves patient survival. To further explore this therapeutic approach, we investigated the safety and activity of MOR202, a novel monoclonal antibody targeting CD38, in patients with multiple myeloma.
方法:
本試験は、ドイツとオーストリアの10病院で行われた多施設共同、非盲検、第1-2a相試験です。登録された患者さんは、18歳以上の再発または難治性の多発性骨髄腫で、カルノフスキーのパフォーマンスステータスが60％以上の方でした。患者は、MOR202を0-01mg/kgから16mg/kgの範囲で3+3のデザインで異なる治療レジメンに割り付けられた。用量の漸増・拡大は、MOR202の点滴静注単独投与（MOR202 q2w［週2回］群とq1w［週1回］群）、またはデキサメタゾンとの併用投与（MOR202とデキサメタゾン群）、デキサメタゾン＋ポマリドマイドとの併用投与（MOR202とデキサメタゾン＋ポマリドマイド群）、またはレナリドマイドとの併用投与（MOR202とデキサメタゾン＋レナリドマイド群）のいずれかで行われた。一次エンドポイントは、安全性、MOR202の最大許容用量（または推奨用量）とレジメン、免疫原性とした。一次解析は安全性集団で評価したが，これにはいずれかの試験薬を少なくとも1回投与された患者が含まれた．本試験は ClinicalTrials.gov, NCT01421186 に登録されています。
METHODS: This is a multicentre, open-label, phase 1-2a trial done at ten hospitals in Germany and Austria. Enrolled patients were aged 18 years or older with relapsed or refractory multiple myeloma and Karnofsky performance status of 60% or higher. Patients were assigned to the different treatment regimens with MOR202 ranging between 0·01 mg/kg and 16 mg/kg in a 3 + 3 design. Dose-escalation and expansion was done either with MOR202 intravenous infusions alone (MOR202 q2w [twice a week] and q1w [weekly] groups) or in combination with dexamethasone (MOR202 with dexamethasone group), with dexamethasone plus pomalidomide (MOR202 with dexamethasone plus pomalidomide group) or plus lenalidomide (MOR202 with dexamethasone plus lenalidomide group). Primary endpoints were safety, MOR202 maximum tolerated dose (or recommended dose) and regimen, and immunogenicity. The primary analysis was assessed in the safety population, which included patients who received at least one dose of any study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01421186.
発見事項:
2011年8月24日から2017年8月1日までの間に、MOR202単剤療法35例、MOR202併用レジメン56例（MOR202デキサメタゾン併用群18例、MOR202デキサメタゾン＋ポマリドマイド併用群21例、MOR202デキサメタゾン＋レナリドマイド併用群17例）の計91例が治療された。MOR202の点滴静注は30分以内に安全に投与された。輸液関連反応は、ステロイドを使用しないMOR202単剤療法を受けた35例中14例（40％）に、MOR202併用療法を受けた56例中4例（7％）に発現した。MOR202の最大許容量には達しておらず、推奨されたレジメンは、MOR202をデキサメタゾン（40mg）との併用で16mg/kgまでの用量で30分間点滴静注するか、デキサメタゾン＋レナリドミド（25mg）又はポマリドマイド（4mg）との併用であった。91例中35例（38%）にリンパ球減少症、30例（33%）に好中球減少症、27例（30%）に白血球減少症が発現した；これらはグレード3以上の治療上の緊急性の高い有害事象として最も一般的であった。重篤な有害事象は91例中51例（56％）で報告された。死亡例はいずれもMOR202に関連したものではありませんでした。ポマリドマイドに関連した死亡は、MOR202とデキサメタゾン＋ポマリドマイド併用群で1例発生した。患者からは抗MOR202抗体は検出されなかった。
FINDINGS: Between Aug 24, 2011, and Aug 1, 2017, 91 patients were treated, 35 with MOR202 monotherapy, and 56 with MOR202 combination regimens (18 in the MOR202 with dexamethasone group, 21 in the MOR202 with dexamethasone plus pomalidomide group, and 17 in the MOR202 with dexamethasone plus lenalidomide group). MOR202 intravenous infusions were safely administered within 30 min. Infusion-related reactions occurred in 14 (40%) of 35 patients receiving MOR202 monotherapy without steroids, and in four (7%) of 56 patients receiving MOR202 combination treatment. MOR202 maximum tolerated dose was not reached and the recommended regimens were MOR202 administered as an intravenous infusion for 30 min at doses up to 16 mg/kg with dexamethasone (40 mg), or in combination with dexamethasone plus lenalidomide (25 mg) or pomalidomide (4 mg). 35 (38%) of 91 patients developed lymphopenia, 30 (33%) developed neutropenia, and 27 (30%) developed leukopenia; these were the most common grade 3 or higher treatment-emergent adverse events. Serious adverse events were reported in 51 (56%) of 91 patients. None of the deaths were associated with MOR202. One pomalidomide-associated death occurred in the MOR202 with dexamethasone plus pomalidomide group. No anti-MOR202 antibodies were detected in patients.
インタープリテーション:
MOR202は安全性が高く、再発・難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした臨床効果が期待できる。また、免疫調節剤やデキサメタゾンとの併用による更なる臨床試験が推奨される。
INTERPRETATION: MOR202 is safe and its clinical activity in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is promising. Further clinical investigations of combinations with an immunomodulatory drug and dexamethasone are recommended.
資金調達:
MorphoSys AG。
FUNDING: MorphoSys AG.
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