クロルピリホスによるヒト乳癌細胞株の細胞増殖は、エストロゲンおよびアリール炭化水素受容体とKIAA1363酵素を介して24時間および14日間の曝露後に異なります

Chlorpyrifos-induced cell proliferation in human breast cancer cell lines differentially mediated by estrogen and aryl hydrocarbon receptors and KIAA1363 enzyme after 24 h and 14 days exposure.

• Paula Moyano
• Jimena García
• José Manuel García
• Adela Pelayo
• Pilar Muñoz-Calero
• María Teresa Frejo
• Maria Jose Anadon
• Margarita Lobo
• Javier Del Pino

抄録

有機リン酸系殺生物剤クロルピリホス（CPF）は乳がんに関与している。しかし、そのメカニズムは不明のままである。CPFはエストロゲン受容体α（ERα）活性化によりMCF-7細胞の細胞分裂を増加させるが、弱いERαアゴニストであることから、他のメカニズムが関与していると考えられる。芳香族炭化水素受容体（AhR）の活性化はヒト乳がん細胞の細胞分裂を促進し、CPFはこれを強力に活性化する。最後に、CPF が制御する KIAA1363 酵素は癌細胞で過剰発現していることが明らかになった。そこで我々は、CPF またはその代謝物であるクロルピリホス-オキソン（CPFO）が、ERα、AhR および KIAA1363 に関連するメカニズムを介して、MCF-7 細胞株および MDA-MB-231 細胞株において、24 時間および 14 日間の投与後に細胞生存率の向上を誘導する可能性があると考えた。その結果、CPFとCPFOは急性・長期投与後、KIAA1363、AhR、ER、チトクロームP450 isoenzyme 1A1 (CYP1A1)の発現を異なる形で変化させることが明らかになった。さらに、MCF-7 細胞では 24 時間曝露後の ERα活性化を介して細胞増殖を誘導し、MCF-7 細胞および MDA-MB-231 細胞では急性および長期曝露後の KIAA1363 の過剰発現および AhR 活性化を介して細胞増殖を誘導した。本研究で得られた結果は、乳がん疾患の原因となりうるCPFの毒性作用のメカニズムに関わる新たな情報を提供するものである。

Organophosphate biocide chlorpyrifos (CPF) is involved with breast cancer. However, the mechanisms remain unknown. CPF increases cell division in MCF-7 cells, by estrogen receptor alpha (ERα) activation, although it is a weak ERα agonist, suggesting other mechanisms should be involved. Aromatic hydrocarbon receptor (AhR) activation increases cell division in human breast cancer cells, and CPF strongly activates it. Finally, the KIAA1363 enzyme, which is regulated by CPF, is overexpressed in cancer cells. Accordingly, we hypothesized that CPF or its metabolite chlorpyrifos-oxon (CPFO) could induce cell viability promotion in MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines, through mechanisms related to ERα, AhR, and KIAA1363, after 24 h and 14 days treatment. Results show that, after acute and long-term treatment, CPF and CPFO alter differently KIAA1363, AhR, ER and cytochrome P450 isoenzyme 1A1 (CYP1A1) expression. In addition, they induced cell proliferation through ERα activation after 24 h exposure in MCF-7 cells and through KIAA1363 overexpression and AhR activation in MCF-7 and MDA-MB-231 cells after acute and long-term treatment. The results obtained in this work provide new information relative to the mechanisms involved in the CPF toxic effects that could lead to breast cancer disease.

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