エストロゲン関連受容体γリガンドGSK4716によるCREBシグナルの活性化を介したドーパミン作動性神経細胞の表現型の制御

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Neurochem. Int..2020 06;136:104726. S0197-0186(20)30117-0. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104726.Epub 2020-03-12.

エストロゲン関連受容体γリガンドGSK4716によるCREBシグナルの活性化を介したドーパミン作動性神経細胞の表現型の制御

Regulation of dopaminergic neuronal phenotypes by the estrogen-related receptor gamma ligand GSK4716 via the activation of CREB signaling.

Juhee Lim
Hyo In Kim
Hyun Jin Choi

PMID: 32173553 DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104726.

抄録

中脳のドーパミン作動性（DAergic）神経伝達は、運動機能、認知機能、情動機能の調節に重要な役割を果たしています。中脳のドーパミン神経伝達は、運動・認知・情動の調節に重要な役割を果たしていますが、オーファン核内受容体であるエストロゲン関連受容体γ（ERRγ）は、成人脳や胎児期の脳で高発現しています。これまでの研究では、ERRγがドーパミン合成チロシン水酸化酵素（TH）やドーパミントランスポーター（DAT）の発現量を増加させ、DAergic神経細胞の表現型を制御することが示されており、ERRγがDAergic神経細胞の分化を制御する新たな標的となる可能性があることが示された。本研究では、ERRγリガンドがDAergic表現型の低分子制御因子になり得るかどうかを検討した。その結果、ERRγアゴニストであるGSK4716はDATとTHの発現を増加させ、ERRγ逆アゴニストであるGSK5182はレチノイン酸誘導によるSH-SY5Y細胞のDATとTHの発現増加を抑制した。SH-SY5Y細胞のDAergic表現型の増加には、プロテインキナーゼA/サイクリックAMP応答エレメント結合(CREB)シグナル伝達経路の二相性活性化が関与していることを明らかにした。CREBシグナル伝達は、GSK4716投与後3時間でERRγに依存しない形で活性化したが、3日後にはERRγ活性化後に活性化した。プロテインキナーゼA阻害剤H-89はGSK4716によるDATおよびTHの発現を抑制した。初代培養DAergicニューロンにおいて、GSK4716は対照細胞と比較して、ニューロンの長さ、DATとTHのダブル陽性（DAT+TH+）ニューロンの数を増加させた。これらの結果は、ERRγリガンドがDAergic表現型の制御を理解する上で有用な化学的ツールとなり、DA関連の神経疾患を治療するための低分子治療薬の開発を促進する可能性を示唆している。

Midbrain dopaminergic (DAergic) neurotransmission plays a crucial role in regulating motor, cognitive, and emotional functions. The orphan nuclear receptor estrogen-related receptor gamma (ERRγ) is highly expressed in the adult brain and in the developing fetal brain. Our previous study showed the relevance of ERRγ in the regulation of the DAergic neuronal phenotype with the upregulation of dopamine synthesizing tyrosine hydroxylase (TH) and dopamine transporter (DAT) and the possibility that ERRγ could be a novel target for regulating DAergic neuronal differentiation. In this study, we examined whether ERRγ ligands could be small molecule regulators of DAergic phenotypes. The ERRγ agonist GSK4716 increased DAT and TH expression, and the ERRγ inverse agonist GSK5182 attenuated the retinoic acid-induced upregulation of DAT and TH in differentiated SH-SY5Y cells. We found that biphasic activation of the protein kinase A/cyclic AMP response element-binding (CREB) protein signaling pathway was involved in the GSK4716-induced increase in the DAergic phenotype in SH-SY5Y cells. CREB signaling activated as early as 3 h after GSK4716 treatment in an ERRγ-independent manner, but increased following ERRγ activation after 3 days. Protein kinase A inhibitor H-89 attenuated GSK4716-induced DAT and TH upregulation. In primary cultured DAergic neurons, GSK4716 increased neurite length and the number of DAT and TH-double-positive (DAT + TH+) neurons compared to that in control cells. These findings suggest that ERRγ ligands could serve as useful chemical tools for obtaining a better understanding of the regulation of DAergic phenotypes and might facilitate the development of small molecule therapeutics to treat DA-related neurological diseases.