ELABELAは、腎内のレニン-アンジオテンシン系に拮抗して血圧を低下させ、腎障害を予防します

ELABELA antagonizes intrarenal renin-angiotensin system to lower blood pressure and protects against renal injury.

• Chuanming Xu
• Fei Wang
• Yanting Chen
• Shiying Xie
• Danielle Sng
• Bruno Reversade
• Tianxin Yang

抄録

新たなエビデンスとして、（プロ）レニン受容体（PRR）が介在する胸膜内レニン-アンジオテンシン系（RAS）の活性化は、腎臓におけるNaと水のバランスと血圧の処理に不可欠な役割を果たしていることが示されている。本研究では、アペリン受容体の新規内因性リガンドであるELABELA(ELA)の腎遠位部における保護作用の分子標的として、腎内RASが機能している可能性を検証した。RNAスコープと免疫蛍光により、内因性ELAのmRNAとタンパク質の発現は一貫して収集管(CD)に局在していた。アペリンはまた、免疫蛍光によって評価されるように髄質CDに見出された。培養CD由来のM1細胞では、外因性ELAは、免疫ブロッティングおよびELISAによる媒体sPRRおよびprorenin/reninレベルによって評価されるように、全長PRR（fPRR）、可溶性PRR（sPRR）、およびprorenin/reninタンパク質発現の平行減少を誘導し、これらのすべては、8-ブロモアデノシン3',5'-環状一リン酸によって逆転された。逆に、マウスのCDまたはネフロンにおけるPRRを欠失させると、mRNAレベルが上昇し、尿中のELAとアペリンの排泄量も上昇した。高塩分（HS）を負荷したDahl塩感受性（SS）ラットに外因性ELA-32点滴静注（1.5mg-kg/日、ミニポンプ）を投与すると、平均動脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、およびアルブミン尿が有意に低下し、尿中のsPRR、アンジオテンシンII、およびプロレニン/レニン排泄量が減少した。HSはDahl SSラットにおけるfPRR、sPRR、prorenin、およびreninの腎髄質タンパク質発現を増加させたが、そのすべては外因性ELA-32の注入によって有意に抑制された。これらの結果は、遠位腎におけるELAと胸腔内RASの間の拮抗的相互作用を支持するものであり、血圧調節に大きな影響を与えていると考えられる。

Emerging evidence has demonstrated that (pro)renin receptor (PRR)-mediated activation of intrarenal renin-angiotensin system (RAS) plays an essential role in renal handling of Na and water balance and blood pressure. The present study tested the possibility that the intrarenal RAS served as a molecular target for the protective action of ELABELA (ELA), a novel endogenous ligand of apelin receptor, in the distal nephron. By RNAscope and immunofluorescence, mRNA and protein expression of endogenous ELA was consistently localized to the collecting duct (CD). Apelin was also found in the medullary CDs as assessed by immunofluorescence. In cultured CD-derived M1 cells, exogenous ELA induced parallel decreases of full-length PRR (fPRR), soluble PRR (sPRR), and prorenin/renin protein expression as assessed by immunoblotting and medium sPRR and prorenin/renin levels by ELISA, all of which were reversed by 8-bromoadenosine 3',5'-cyclic monophosphate. Conversely, deletion of PRR in the CD or nephron in mice elevated and mRNA levels as well as urinary ELA and apelin excretion, supporting the antagonistic relationship between the two systems. Administration of exogenous ELA-32 infusion (1.5 mg·kg·day, minipump) to high salt (HS)-loaded Dahl salt-sensitive (SS) rats significantly lowered mean arterial pressure, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and albuminuria, accompanied with a reduction of urinary sPRR, angiotensin II, and prorenin/renin excretion. HS upregulated renal medullary protein expression of fPRR, sPRR, prorenin, and renin in Dahl SS rats, all of which were significantly blunted by exogenous ELA-32 infusion. Additionally, HS-induced upregulation of inflammatory cytokines (, , , , , , , and ), fibrosis markers (, , , , and ), and kidney injury markers (, , albuminuria, and urinary excretion) were markedly blocked by exogenous ELA infusion. Together, these results support the antagonistic interaction between ELA and intrarenal RAS in the distal nephron that appears to exert a major impact on blood pressure regulation.