レチノイドX受容体アゴニストはLKB1依存性の抗線維化作用を介してストレプトゾトシン誘発1型糖尿病の心筋症を抑制する

Retinoid X receptor agonists attenuates cardiomyopathy in streptozotocin-induced type 1 diabetes through LKB1-dependent anti-fibrosis effects.

• Dajun Chai
• Xiaoyan Lin
• Qiaowen Zheng
• Changsheng Xu
• Hong Xie
• Qinyun Ruan
• Jinxiu Lin
• Jie Liu
• Jinzhang Zeng

抄録

糖尿病性心筋線維症は、心室の硬さを増加させ、拡張機能障害の発生を促進する。レチノイドX受容体（RXR）は心臓の発生に重要な役割を果たしており、心血管疾患に関与している。本研究では，ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病性心筋症（DCM）に対するRXRアゴニスト治療の効果とその基礎となるメカニズムを検討した．STZ注射により誘導されたSprague-Dawley（SD）ラットを、RXRアゴニストであるbexarotene（Bex）またはビヒクル単独で治療した。心臓の構造および機能を決定するために、心エコー図を実施した。心臓線維芽細胞（ＣＦ）を、指示された濃度のＢｅｘまたはＲＸＲリガンドである９-シス-レチノイン酸（９-シス-ＲＡ）の有無にかかわらず、高グルコース（ＨＧ）で処理した。コラーゲン、体重(BW)、血液生化学的指標およびトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)レベルとともに、タンパク質の豊富さレベルを測定しました。RXRα小型干渉RNA（siRNA）によるRXRαダウンレギュレーションの効果を調べた。その結果、ベキサロテン投与により、心筋細胞のアポトーシスや心筋線維化を抑制し、左室機能障害を改善することが示された。糖尿病ラットの心臓組織ホモジネートを用いたイムノブロットでは、ベキサロテンは肝キナーゼB1（LKB1）シグナルを活性化し、p70リボソームタンパク質S6キナーゼ（p70S6K）を阻害することが明らかになった。DCMラットの心臓組織におけるコラーゲン量の増加は、ベキサロテン処理により減少した。CFをHGで処理すると、LKB1活性が有意に減少し、p70S6K活性が増加した。RXRαは、インビトロでのHG誘発LKB1/p70S6K活性化変化に対する9-cis-RAの拮抗を媒介していた。これらの知見は、RXRアゴニストがLKB1/p70S6Kシグナル伝達経路の調節を介して心筋線維化を抑制することで、STZ誘発DCMを改善することを示唆している。RXRアゴニストは、DCMの治療のための新しい治療薬となる可能性がある。

Diabetic cardiac fibrosis increases ventricular stiffness and facilitates the occurrence of diastolic dysfunction. Retinoid X receptor (RXR) plays an important role in cardiac development and has been implicated in cardiovascular diseases. In the present study, we investigated the effects of RXR agonist treatment on streptozotocin (STZ)-induced diabetic cardiomyopathy (DCM) and the underlying mechanism. Sprague-Dawley (SD) rats induced by STZ injection were treated with either RXR agonist bexarotene (Bex) or vehicle alone. Echocardiography was performed to determine cardiac structure and function. Cardiac fibroblasts (CFs) were treated with high glucose (HG) with or without the indicated concentration of Bex or the RXR ligand 9-cis-retinoic acid (9-cis-RA). The protein abundance levels were measured along with collagen, body weight (BW), blood biochemical indexes and transforming growth factor-β (TGF-β) levels. The effects of RXRα down-regulation by RXRα small interfering RNA (siRNA) were examined. The results showed that bexarotene treatment resulted in amelioration of left ventricular dysfunction by inhibiting cardiomyocyte apoptosis and myocardial fibrosis. Immunoblot with heart tissue homogenates from diabetic rats revealed that bexarotene activated liver kinase B1 (LKB1) signaling and inhibited p70 ribosomal protein S6 kinase (p70S6K). The increased collagen levels in the heart tissues of DCM rats were reduced by bexarotene treatment. Treatment of CFs with HG resulted in significantly reduced LKB1 activity and increased p70S6K activity. RXRα mediated the antagonism of 9-cis-RA on HG-induced LKB1/p70S6K activation changes in vitro. Our findings suggest that RXR agonist ameliorates STZ-induced DCM by inhibiting myocardial fibrosis via modulation of the LKB1/p70S6K signaling pathway. RXR agonists may serve as novel therapeutic agents for the treatment of DCM.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.