ISSAID/EMQN 次世代シークエンシング時代における単発性自己炎症性疾患の遺伝学的診断のためのベスト・プラクティス・ガイドライン（Best Practice Guidelines for the Genetic Diagnosis of Monogenic Autoinflammatory Diseases in the Next-Generation Sequencing Era

ISSAID/EMQN Best Practice Guidelines for the Genetic Diagnosis of Monogenic Autoinflammatory Diseases in the Next-Generation Sequencing Era.

• Yael Shinar
• Isabella Ceccherini
• Dorota Rowczenio
• Ivona Aksentijevich
• Juan Arostegui
• Eldad Ben-Chétrit
• Guilaine Boursier
• Marco Gattorno
• Hasmik Hayrapetyan
• Hiroaki Ida
• Nobuo Kanazawa
• Helen J Lachmann
• Anna Mensa-Vilaro
• Ryuta Nishikomori
• Christian Oberkanins
• Laura Obici
• Osamu Ohara
• Seza Ozen
• Tamara Sarkisian
• Katie Sheils
• Nicola Wolstenholme
• Evelien Zonneveld-Huijssoon
• Marielle E van Gijn
• Isabelle Touitou

抄録

背景:

単発性自己炎症性疾患は、自然免疫応答を調節する遺伝子の病原性バリアントによって引き起こされ、無菌性の全身性炎症エピソードを特徴とする。この急速に拡大する疾患カテゴリーの中で症状が重複することがあるため、炎症を標的とした早期治療を開始し、臨床的に重要な、または生命を脅かす合併症を予防するためには、正確な遺伝子診断が最も重要である。自己炎症性疾患の遺伝子診断に関する初期の推奨事項は、サンガー法に基づく遺伝子ごとの診断戦略に限定され、4つのプロトタイプの再発熱（MEFV、MVK、TNFRSF1A、NLRP3遺伝子）に限定されていた。最近の重要な発見を統合したベストプラクティスガイドラインの開発が不可欠となっている。

BACKGROUND: Monogenic autoinflammatory diseases are caused by pathogenic variants in genes that regulate innate immune responses, and are characterized by sterile systemic inflammatory episodes. Since symptoms can overlap within this rapidly expanding disease category, accurate genetic diagnosis is of the utmost importance to initiate early inflammation-targeted treatment and prevent clinically significant or life-threatening complications. Initial recommendations for the genetic diagnosis of autoinflammatory diseases were limited to a gene-by-gene diagnosis strategy based on the Sanger method, and restricted to the 4 prototypic recurrent fevers (MEFV, MVK, TNFRSF1A, and NLRP3 genes). The development of best practices guidelines integrating critical recent discoveries has become essential.

方法:

準備段階では、2つのオンライン調査と新たに推奨された遺伝子の病原性アノテーションを行った。現在のガイドラインは、欧州分子遺伝学品質ネットワークのメンバーによって起草され、その後、国際全身性自己炎症性疾患学会の専門家パネルによってコンセンサス会議で議論された。

METHODS: The preparatory steps included 2 online surveys and pathogenicity annotation of newly recommended genes. The current guidelines were drafted by European Molecular Genetics Quality Network members, then discussed by a panel of experts of the International Society for Systemic Autoinflammatory Diseases during a consensus meeting.

結果:

本ガイドラインでは、次世代シークエンシングの診断力と、最近同定された4つの遺伝子（ADA2, NOD2, PSTPIP1, TNFAIP3）、非古典的な病原性遺伝子変異、非定型表現型への推奨を組み合わせたものである。検査範囲と検査方法（サンガーと次世代シークエンシング）について、紹介ベースの決定木を提示し、モザイク性、コピー数バリアント、遺伝子量についての相補的な探索を推奨する。5カテゴリーのバリアント病原性分類に基づく遺伝子型表は、遺伝子と疾患ごとのプロトタイピングの臨床的意義を示している。

RESULTS: In these guidelines, we combine the diagnostic strength of next-generation sequencing and recommendations to 4 more recently identified genes (ADA2, NOD2, PSTPIP1, and TNFAIP3), nonclassical pathogenic genetic alterations, and atypical phenotypes. We present a referral-based decision tree for test scope and method (Sanger versus next-generation sequencing) and recommend on complementary explorations for mosaicism, copy-number variants, and gene dose. A genotype table based on the 5-category variant pathogenicity classification provides the clinical significance of prototypic genotypes per gene and disease.

結論:

このガイドラインは、遺伝学者や医療従事者が患者に最新かつ適切な診断を提供するための方向性を示し、支援するものである。

CONCLUSIONS: These guidelines will orient and assist geneticists and health practitioners in providing up-to-date and appropriate diagnosis to their patients.

© American Association for Clinical Chemistry 2020.