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マルチオミクスデータの統合により、ネットリン1受容体（DCC）がうつ病リスク遺伝子であることをさらに確認した
Further confirmation of netrin 1 receptor (DCC) as a depression risk gene via integrations of multi-omics data.
PMID: 32184385 PMCID: PMC7078234. DOI: 10.1038/s41398-020-0777-y.
抄録
大うつ病とそれに関連する生物学的表現型のゲノムワイド関連研究（GWAS）は、大規模なサンプルを用いて広く行われており、最近では、うつ病の病態に関連する脳領域、例えば背外側前頭前野（DLPFC）の組織のトランスクリプトームワイド解析も広く行われています。これらのマルチオミクスデータを統合することで、うつ病のリスク遺伝子や病態メカニズムを明らかにすることが可能となる。本研究では、サマリーデータに基づくメンデル無作為化（SMR）と統合的リスク遺伝子選択法（iRIGS）を用いて、GWAS、DLPFC発現量的形質遺伝子座（eQTL）解析、エンハンサー・プロモーター物理的リンク研究から得られたマルチオミクスデータを統合し、うつ病の高信頼性リスク遺伝子の優先順位を決定し、その後、異なる集団間で独立したレプリケーションを行う。これらの統合的解析により、複数の高信憑性うつ病リスク遺伝子が同定され、異なる集団間でこの疾患におけるネットリン1受容体（DCC）遺伝子の重要な役割を支持する多数の証拠が示された。その後の探索的解析により、DCCは一般集団において神経症、幸福スペクトラム、認知機能、口蓋骨構造を有意に予測することが示唆された。DLPFCの遺伝子発現相関と経路解析から、DCCはシナプス可塑性、軸索誘導、概日同調、学習と長期増強の基礎となる生物学的プロセスと経路に潜在的に関与していることが明らかになった。これらの結果は、神経発達や精神疾患におけるこの遺伝子の最近の知見と一致しており、DCCがうつ病の重要な感受性遺伝子であることをさらに確認し、新たな抗うつ薬の標的となる可能性があることを示しています。
Genome-wide association studies (GWAS) of major depression and its relevant biological phenotypes have been extensively conducted in large samples, and transcriptome-wide analyses in the tissues of brain regions relevant to pathogenesis of depression, e.g., dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), have also been widely performed recently. Integrating these multi-omics data will enable unveiling of depression risk genes and even underlying pathological mechanisms. Here, we employ summary data-based Mendelian randomization (SMR) and integrative risk gene selector (iRIGS) approaches to integrate multi-omics data from GWAS, DLPFC expression quantitative trait loci (eQTL) analyses and enhancer-promoter physical link studies to prioritize high-confidence risk genes for depression, followed by independent replications across distinct populations. These integrative analyses identify multiple high-confidence depression risk genes, and numerous lines of evidence supporting pivotal roles of the netrin 1 receptor (DCC) gene in this illness across different populations. Our subsequent explorative analyses further suggest that DCC significantly predicts neuroticism, well-being spectrum, cognitive function and putamen structure in general populations. Gene expression correlation and pathway analyses in DLPFC further show that DCC potentially participates in the biological processes and pathways underlying synaptic plasticity, axon guidance, circadian entrainment, as well as learning and long-term potentiation. These results are in agreement with the recent findings of this gene in neurodevelopment and psychiatric disorders, and we thus further confirm that DCC is an important susceptibility gene for depression, and might be a potential target for new antidepressants.