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GPUによるT細胞インスリンエピトープの病原体由来分子模倣の発見を加速
GPU-Accelerated Discovery of Pathogen-Derived Molecular Mimics of a T-Cell Insulin Epitope.
PMID: 32184781 PMCID: PMC7058665. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00296.
抄録
ヒト白血球抗原）HLA、感染症、自己免疫の間の強力なリンクは、自己免疫疾患（AD）の主要な誘因としてT細胞を暗示しています。微生物由来のペプチドと自己ペプチドの間のT細胞の交差反応性は、実験動物モデルで耐性を破壊し、ADを誘発することが示されています。ヒトのADの引き金となるT細胞の交差反応性の可能性を詳細に検討するには、自己免疫性T細胞受容体（TCR）によって認識される可能性のあるペプチドを予測する手段が必要となる。ハイスループットシークエンシングとバイオインフォマティクスにおける最近の開発は、個々のTCRを特定の病態に初めてリンクすることが可能になったことを意味します。TCR機能のデコンボリューションには、TCRの特異性に関する知識が必要です。認識可能性の高い順に抗原をランク付けする予測アルゴリズムを用いて既知の地上プロテオームを検索するには、パソコンでは不可能な複雑で大規模な計算を数日かけて行う必要がありました。私たちは、グラフィックス・プロセッシング・ユニット（GPU）上の複数のブロックを使用して、ペプチド検索に必要な時間を30分以下に短縮しました。この時間効率が良く、費用対効果の高いハードウェアアクセラレータは、1型糖尿病患者から分離され、疾患リスク対立遺伝子HLA A*0201との関連でインスリンB由来のエピトープHLVEALYLVを認識したT細胞クローン、InsB4を活性化すると予測されるペプチド配列のために細菌や真菌類のヒト病原体をスクリーニングするために使用されました。InsB4はHLA A*0201ヒトインスリン産生β細胞を死滅させることが示され、この特異性を持つT細胞が病気に関与している可能性があることを示した。GPUで加速されたアルゴリズムと多種病原体プロテオミクスデータベースは、InsB4 T細胞クローンのスーパーアゴニストとして作用する病原体由来のペプチド配列を発見するために検証されました。ペプチド-MHC四量体結合と表面プラズモン共鳴を用いて、InsB4 TCRが感染性細菌や真菌由来の最高ランクのペプチドアゴニストに結合していることを確認した。T細胞アゴニストのGPU加速予測の採用は、自己免疫性T細胞の潜在的なターゲットを特定することにより、ADの理解に革命を起こす能力を持っています。このアプローチは、感染症や癌に対するT細胞応答の解析にも応用できる可能性を秘めています。
The strong links between (Human Leukocyte Antigen) HLA, infection and autoimmunity combine to implicate T-cells as primary triggers of autoimmune disease (AD). T-cell crossreactivity between microbially-derived peptides and self-peptides has been shown to break tolerance and trigger AD in experimental animal models. Detailed examination of the potential for T-cell crossreactivity to trigger human AD will require means of predicting which peptides might be recognised by autoimmune T-cell receptors (TCRs). Recent developments in high throughput sequencing and bioinformatics mean that it is now possible to link individual TCRs to specific pathologies for the first time. Deconvolution of TCR function requires knowledge of TCR specificity. Positional Scanning Combinatorial Peptide Libraries (PS-CPLs) can be used to predict HLA-restriction and define antigenic peptides derived from self and pathogen proteins. search of the known terrestrial proteome with a prediction algorithm that ranks potential antigens in order of recognition likelihood requires complex, large-scale computations over several days that are infeasible on a personal computer. We decreased the time required for peptide searching to under 30 min using multiple blocks on graphics processing units (GPUs). This time-efficient, cost-effective hardware accelerator was used to screen bacterial and fungal human pathogens for peptide sequences predicted to activate a T-cell clone, InsB4, that was isolated from a patient with type 1 diabetes and recognised the insulin B-derived epitope HLVEALYLV in the context of disease-risk allele HLA A*0201. InsB4 was shown to kill HLA A*0201 human insulin producing β-cells demonstrating that T-cells with this specificity might contribute to disease. The GPU-accelerated algorithm and multispecies pathogen proteomic databases were validated to discover pathogen-derived peptide sequences that acted as super-agonists for the InsB4 T-cell clone. Peptide-MHC tetramer binding and surface plasmon resonance were used to confirm that the InsB4 TCR bound to the highest-ranked peptide agonists derived from infectious bacteria and fungi. Adoption of GPU-accelerated prediction of T-cell agonists has the capacity to revolutionise our understanding of AD by identifying potential targets for autoimmune T-cells. This approach has further potential for dissecting T-cell responses to infectious disease and cancer.
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