メラノコルチンHis-Phe-Arg-Trp配列における単一ヌクレオチド多型は、テトラペプチドの活性と効力を減少させる

Single Nucleotide Polymorphisms in the Melanocortin His-Phe-Arg-Trp Sequences Decrease Tetrapeptide Potency and Efficacy.

• Marshall D Winget
• Mark D Ericson
• Katie T Freeman
• Carrie Haskell-Luevano

抄録

メラノコルチン受容体は、プロピオメラノコルチン（POMC）遺伝子転写物から処理されたアゴニスト（α-MSH、β-MSH、γ-MSH、およびACTH）によって刺激され、受容体活性化に重要な共通のHis-Phe-Arg-Trpテトラペプチド配列を有している。ヒトにおけるPOMCシグナル伝達の欠乏は、副腎機能不全、変化した色素沈着、および急速な早期発症の体重増加と関連している。ここでは、ACTH/α-MSH、β-MSH、γ-MSHのHis-Phe-Arg-Trp配列内にVariation Viewerデータベースに登録された12の一塩基多型（SNP）をテトラペプチド足場に置換し、クローン化されたメラノコルチン受容体におけるこれらの多型のシグナル伝達効果を調べた。その結果、すべての多型はメラノコルチン受容体におけるアゴニストの力価および／または効力を低下させ、POMC由来のアゴニストのシグナル伝達配列内の多型が受容体活性化に悪影響を及ぼすことが示唆された。これらの置換を完全長のPOMCアゴニストに組み込むための今後の研究は、これらの知見を確認し、POMC欠損シグナル伝達の治療レジメンから恩恵を受ける可能性のある新たな患者集団を特定することになるだろう。

The melanocortin receptors are stimulated by agonists (α-MSH, β-MSH, γ-MSH, and ACTH) processed from the proopiomelanocortin (POMC) gene transcript and possess a common His-Phe-Arg-Trp tetrapeptide sequence critical for receptor activation. Deficiency in POMC signaling in humans is associated with adrenal insufficiency, altered pigmentation, and rapid, early onset weight gain. Herein, 12 single nucleotide polymorphisms (SNPs) deposited into the Variation Viewer database within the His-Phe-Arg-Trp sequences of ACTH/α-MSH, β-MSH, and γ-MSH were substituted into tetrapeptide scaffolds to examine the signaling effects of these polymorphisms at the cloned melanocortin receptors. Every polymorphism decreased agonist potency and/or efficacy at the melanocortin receptors assayed, indicating that polymorphisms within the signaling sequence of POMC-derived agonists negatively impacts receptor activation. Future work to incorporate these substitutions into the full-length POMC agonists would confirm these findings, identifying new patient populations that might benefit from therapeutic regiments to treat POMC-deficient signaling.

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