がん免疫チェックポイントの制御モノユビキチン化とポリユビキチン化。運命のタグ

Regulation of Cancer Immune Checkpoint: Mono- and Poly-Ubiquitination: Tags for Fate.

• Han Yao
• Jie Xu

抄録

免疫系と腫瘍細胞の拮抗、膠着、妥協は、腫瘍の発生と進行に密接に関係しています。近年、腫瘍免疫療法は継続的にブレークスルーを起こしています。がん治療の重要なアプローチとなっており、より多くの腫瘍患者の生存率と予後を改善しています。腫瘍免疫制御のメカニズムをさらに解明し、特異性が高く幅広い応用が可能な腫瘍免疫療法ターゲットを探索することは、研究者や臨床医にがんに対する有利な武器を提供することになるでしょう。ユビキチン化は、標的タンパク質の活性、安定性、位置に影響を与え、タンパク質の運命に影響を与えます。ユビキチン化による基質タンパク質の運命制御は、細胞周期、アポトーシス、転写制御、DNA修復、免疫応答、タンパク質分解、品質管理などに関与している。E3ユビキチンリガーゼは、特定のタンパク質-タンパク質相互作用を介して特定のタンパク質基質を選択的にリクルートし、ユビキチン修飾反応全体の特異性を決定する。免疫チェックポイント阻害経路は、腫瘍細胞がT細胞の活性を阻害する免疫殺傷を回避するための重要なメカニズムである。免疫チェックポイントをブロックし、Ｔ細胞活性化の負の調節因子を標的にしてＴ細胞を活性化し、Ｔリンパ球の「ブレーキ」を取り除くことにより、腫瘍に対するＴ細胞の免疫応答を増強することができる。したがって、免疫チェックポイントをブロックすることは、Ｔ細胞の活性を高める方法の一つであり、その阻害剤が特定の腫瘍治療に良好な効果を示している近年の抗腫瘍剤開発のホットなターゲットでもある。ユビキチン化は、タンパク質の最も重要な翻訳後修飾の一つとして、また、免疫チェックポイントの発現、細胞内トラフィッキング、細胞内および膜下の位置を調節し、腫瘍に対するT細胞の免疫監視を調節する。

The antagonism, stalemate and compromise between the immune system and tumor cells is closely associated with tumor development and progression. In recent years, tumor immunotherapy has made continuous breakthroughs. It has become an important approach for cancer treatment, improving the survival and prognosis of more and more tumor patients. Further investigating the mechanism of tumor immune regulation, and exploring tumor immunotherapy targets with high specificity and wide applicability will provide researchers and clinicians with favorable weapons towards cancer. Ubiquitination affects protein fate through influencing the activity, stability and location of target protein. The regulation of substrate protein fate by ubiquitination is involved in cell cycle, apoptosis, transcriptional regulation, DNA repair, immune response, protein degradation and quality control. E3 ubiquitin ligase selectively recruits specific protein substrates through specific protein-protein interactions to determine the specificity of the overall ubiquitin modification reaction. Immune-checkpoint inhibitory pathway is an important mechanism for tumor cells to evade immune killing, which can inhibit T cell activity. Blocking the immune checkpoints and activating T cells through targeting the negative regulatory factors of T cell activation and removing the "brake" of T lymphocytes can enhance T cells immune response against tumors. Therefore, blocking the immune checkpoint is one of the methods to enhance the activity of T cells, and it is also a hot target for the development of anti-tumor drugs in recent years, whose inhibitors have shown good effect in specific tumor treatment. Ubiquitination, as one of the most important posttranslational modification of proteins, also modulates the expression, intracellular trafficking, subcellular and membranous location of immune checkpoints, regulating the immune surveillance of T cells to tumors.