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北アフリカの先祖が影響を及ぼす南西ヨーロッパ人の喘息のアドミクスチャーマッピング
Admixture mapping of asthma in southwestern Europeans with North African ancestry influences.
PMID: 32186396 DOI: 10.1152/ajplung.00344.2019.
抄録
スペインから来た南西ヨーロッパの人口であるカナリア島民の喘息症状の有病率は、国内平均の約3倍である。これまでに同定された遺伝的リスクは喘息の遺伝率の5％未満を説明するものであったため，ここでは，ヨーロッパの遺伝的多様性の景観の中に北西アフリカの重要な影響が共存しているカナリア諸島人の特徴的な遺伝的構造を利用した初の混血マッピング研究を完了することにより，新たな喘息遺伝子座を発見することを目的とした．2段階の研究は、4人の祖父母がカナリア諸島出身であると自己申告している無関係の1,491人を対象に実施された。ヨーロッパ、北アフリカ、サハラ以南のアフリカからの先祖代々の集団からの参照データを用いて、共有された位置について局所的な先祖代々の推定値を得た。主成分で調整したロジスティック回帰を用いて、各祖先について個別に局地的祖先のケースコントロール偏差を検定し、続いて、インピュートされた遺伝子型に基づく詳細なマッピング解析と、欠失する可能性の高いエキソンバリアントの解析を行った。喘息の混血マッピング解析では、染色体16q23.3の365kbに及ぶ遺伝子座における局所的な北アフリカ系の祖先が、研究全体で有意に喘息リスクと関連していることが検出された［最低値=1.12×10；オッズ比（OR）=2.05；95％信頼区間（CI）=1.41-3.00］。詳細なマッピング研究で喘息に関連するバリアントが同定され、結果は独立したサンプルで再現された（rs3852738、OR=1.34; 95% CI=1.13-1.59、=7.58×10）。個人のサブセットからの全エクソームシークエンシングデータは、16q23.3の喘息患者の間で、特にホスホリパーゼCγ2（）遺伝子（=3.67×10）において、欠失性のある可能性の高いバリアントが濃縮されていることを明らかにした。ヨーロッパからの混血集団における喘息の最初のマッピング研究を完了することにより、我々の結果は、新たなもっともらしい喘息遺伝子座を明らかにした。
The prevalence of asthma symptoms in Canary Islanders, a southwestern European population from Spain, is almost three times higher than the country average. Because the genetic risks identified so far explain <5% of asthma heritability, here we aimed to discover new asthma loci by completing the first admixture mapping study in Canary Islanders leveraging their distinctive genetic makeup, where significant northwest African influences coexist in the European genetic diversity landscape. A 2-stage study was conducted in 1,491 unrelated individuals self-declaring having a Canary Islands origin for the 4 grandparents. Local ancestry estimates were obtained for the shared positions with reference data from putative ancestral populations from Europe, North Africa, and sub-Saharan Africa. Case-control deviations in local ancestry were tested for each ancestry separately using logistic regressions adjusted for principal components, followed by fine-mapping analyses based on imputed genotypes and analyses of the likely deleterious exonic variants. The admixture mapping analysis of asthma detected that local North African ancestry in a locus spanning 365 kb of chromosome 16q23.3 was associated with asthma risk at study-wide significance [lowest = 1.12 × 10; odds ratio (OR) = 2.05; 95% confidence interval (CI) = 1.41-3.00]. Fine-mapping studies identified a variant associated with asthma, and results were replicated in independent samples (rs3852738, OR = 1.34; 95% CI = 1.13-1.59, = 7.58 × 10). Whole exome sequencing data from a subset of individuals revealed an enrichment of likely deleterious variants among asthma cases in 16q23.3, particularly in the phospholipase Cγ2 () gene ( = 3.67 × 10). By completing the first mapping study of asthma in admixed populations from Europe, our results revealed a new plausible asthma locus.