STINGはNLRP3の小胞体への局在化を促進し、NLRP3の脱ユビキチン化を促進することで、HSV-1感染時のインフラナソームの活性化を促進します

STING promotes NLRP3 localization in ER and facilitates NLRP3 deubiquitination to activate the inflammasome upon HSV-1 infection.

• Wenbiao Wang
• Dingwen Hu
• Caifeng Wu
• Yuqian Feng
• Aixin Li
• Weiyong Liu
• Yingchong Wang
• Keli Chen
• Mingfu Tian
• Feng Xiao
• Qi Zhang
• Muhammad Adnan Shereen
• Weijie Chen
• Pan Pan
• Pin Wan
• Kailang Wu
• Jianguo Wu

抄録

病原体感染に対する自然免疫応答の基本的な反応の一つは、NLRP3 inflammasomeによって処理されたIL-1βを含むプロ炎症性サイトカインの放出である。インターフェロン遺伝子刺激因子（STING）は、病原体感染に対する自然免疫応答に不可欠な役割を担っています。ここでは、STINGがヒト細胞株、マウス初代細胞、マウスにおいて、NLRP3インフルアソームの活性化、IL-1βの分泌、炎症反応を制御する特異的なメカニズムを明らかにした。興味深いことに、HSV-1感染と細胞質DNA刺激により、STINGはNLRP3と結合し、2つのアプローチで炎症ソームの活性化を促進することがわかった。第一に、STINGはNLRP3をリクルートし、小胞体内でのNLRP3の局在化を促進し、それによって炎症性ソームの形成を促進する。第二に、STINGはNLRP3と相互作用し、NLRP3のK48およびK63結合によるポリユビキチン化を抑制することで、炎症細胞の活性化を促進します。以上のことから、我々は、cGAS-STING-NLRP3シグナル伝達がHSV-1感染に対する宿主の防御に不可欠であることを示している。

One of the fundamental reactions of the innate immune responses to pathogen infection is the release of pro-inflammatory cytokines, including IL-1β, processed by the NLRP3 inflammasome. The stimulator of interferon genes (STING) has the essential roles in innate immune response against pathogen infections. Here we reveal a distinct mechanism by which STING regulates the NLRP3 inflammasome activation, IL-1β secretion, and inflammatory responses in human cell lines, mice primary cells, and mice. Interestingly, upon HSV-1 infection and cytosolic DNA stimulation, STING binds to NLRP3 and promotes the inflammasome activation through two approaches. First, STING recruits NLRP3 and facilitates NLRP3 localization in the endoplasmic reticulum, thereby facilitating the inflammasome formation. Second, STING interacts with NLRP3 and attenuates K48- and K63-linked polyubiquitination of NLRP3, thereby promoting the inflammasome activation. Collectively, we demonstrate that the cGAS-STING-NLRP3 signaling is essential for host defense against HSV-1 infection.