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ラットの腸間膜動脈におけるインスリン介在性血管拡張に対するグルココルチコイドの高用量投与の効果
Effects of high doses of glucocorticoids on insulin-mediated vasodilation in the mesenteric artery of rats.
PMID: 32187237 PMCID: PMC7080254. DOI: 10.1371/journal.pone.0230514.
抄録
グルココルチコイドは、炎症反応の管理のために使用されることがいくつかの病態から予測されているが、慢性的または高用量のグルココルチコイド治療は、高血糖、高脂血症、インスリン抵抗性と関連しており、心血管疾患の危険因子と考えられる可能性がある。そこで、高用量のグルココルチコイドを投与したラットの腸間膜動脈の血管応答性と炎症性プロファイルに関与するメカニズムを検討した。Wistarラットを対照群（CO）とデキサメタゾン（DEX）群に分け，デキサメタゾンを7日間（2mg/kg/日，i.p.）投与した。血液サンプルを用いて脂質プロファイルおよびインスリン耐性を評価した。フェニルフリン（Phe）およびインスリンに対する血管反応性、およびO2--産生を評価した。また、細胞内インスリンシグナル伝達経路であるPI3K/AKT/eNOSとMAPK/ET-1を調べた。血管炎症プロファイルについては、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18を評価した。デキサメタゾンを投与したラットでは、インスリン耐性試験とインスリンによる内皮依存性血管拡張が減少した。DEX群では、インスリンを介した弛緩は、O2.スカベンジャーであるTIRONの存在下で回復した。それにもかかわらず、DEX群ではPheによる血管収縮が増加した。また、細胞内インスリンシグナル伝達経路であるPI3K/AKT/eNOSが障害され、NOのバイオアベイラビリティが低下した。スーパーオキシドアニオン生成量については、DEX群で増加し、全ての炎症性サイトカインもDEX群で増加した。さらに、DEX群では低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c）と総コレステロール（TC）が増加し、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-c）が減少した。要約すると、デキサメタゾンの高用量の治療は、NOのバイオアベイラビリティの減少とO2の生成に関連するET-1を介して血管収縮の増加を介して、インスリン誘発性血管拡張の変化を促進した - とプロ炎症性サイトカイン。
Several pathological conditions predict the use of glucocorticoids for the management of the inflammatory response; however, chronic or high dose glucocorticoid treatment is associated with hyperglycemia, hyperlipidemia, and insulin resistance and can be considered a risk factor for cardiovascular disease. Therefore, we investigated the mechanisms involved in the vascular responsiveness and inflammatory profile of mesenteric arteries of rats treated with high doses of glucocorticoids. Wistar rats were divided into a control (CO) group and a dexamethasone (DEX) group, that received dexamethasone for 7 days (2mg/kg/day, i.p.). Blood samples were used to assess the lipid profile and insulin tolerance. Vascular reactivity to Phenylephrine (Phe) and insulin, and O2•-production were evaluated. The intracellular insulin signaling pathway PI3K/AKT/eNOS and MAPK/ET-1 were investigated. Regarding the vascular inflammatory profile, TNF-α, IL-6, IL-1β and IL-18 were assessed. Dexamethasone-treated rats had decreased insulin tolerance test and endothelium-dependent vasodilation induced by insulin. eNOS inhibition caused vasoconstriction in the DEX group, which was abolished by the ET-A antagonist. Insulin-mediated relaxation in the DEX group was restored in the presence of the O2.- scavenger TIRON. Nevertheless, in the DEX group there was an increase in Phe-induced vasoconstriction. In addition, the intracellular insulin signaling pathway PI3K/AKT/eNOS was impaired, decreasing NO bioavailability. Regarding superoxide anion generation, there was an increase in the DEX group, and all measured proinflammatory cytokines were also augmented in the DEX group. In addition, the DEX-group presented an increase in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) and total cholesterol (TC) and reduced high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) levels. In summary, treatment with high doses of dexamethasone promoted changes in insulin-induced vasodilation, through the reduction of NO bioavailability and an increase in vasoconstriction via ET-1 associated with generation of O2•- and proinflammatory cytokines.