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セリン異化は呼吸が損なわれたときにNADHを供給します
Serine Catabolism Feeds NADH when Respiration Is Impaired.
PMID: 32187526 DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.017.
抄録
NADHは、好気性ATPの生産のための電子を提供しています。酸素を奪われた細胞や電子輸送鎖の活性が損なわれた細胞では、NADHの蓄積は毒性を持つことができます。グルコース、グルタミン、脂肪酸化：そのような毒性を最小限に抑えるために、上昇したNADHは、古典的なNADH産生経路を阻害する。ここでは、培養細胞およびマウスを用いた重水素トレーシング研究を通じて、葉酸依存性のセリン異化作用もまた、実質的なNADHを産生することを示している。印象的なことに、呼吸が損なわれると、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（MTHFD2）を介してセリンの異化は、主要なNADH源になります。低酸素、メトホルミン、または遺伝的障害によって呼吸が低下した細胞では、ミトコンドリアのセリン異化を阻害すると、NADHレベルが部分的に正常化され、細胞の成長が促進される。ミトコンドリア複合体I欠損マウス（NDUSF4-/-）では、NADHに対するセリンの寄与度が高く、セリン分解の薬理学的遮断により痙縮の進行が緩やかに抑制される。このように、呼吸が障害されると、セリンの異化作用が有害なNADHの蓄積に寄与する。
NADH provides electrons for aerobic ATP production. In cells deprived of oxygen or with impaired electron transport chain activity, NADH accumulation can be toxic. To minimize such toxicity, elevated NADH inhibits the classical NADH-producing pathways: glucose, glutamine, and fat oxidation. Here, through deuterium-tracing studies in cultured cells and mice, we show that folate-dependent serine catabolism also produces substantial NADH. Strikingly, when respiration is impaired, serine catabolism through methylene tetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD2) becomes a major NADH source. In cells whose respiration is slowed by hypoxia, metformin, or genetic lesions, mitochondrial serine catabolism inhibition partially normalizes NADH levels and facilitates cell growth. In mice with engineered mitochondrial complex I deficiency (NDUSF4-/-), serine's contribution to NADH is elevated, and progression of spasticity is modestly slowed by pharmacological blockade of serine degradation. Thus, when respiration is impaired, serine catabolism contributes to toxic NADH accumulation.
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