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バイオオルソゴナルシステムがパイロプトーシスの抗腫瘍免疫機能を明らかにする
A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis.
PMID: 32188939 DOI: 10.1038/s41586-020-2079-1.
抄録
細胞死や免疫などの生物学的プロセスを研究するためには、生きた動物で動作することが可能なバイオオルソゴナルケミストリーが必要である。最近の研究では、ガスダーミンという気孔形成タンパク質のファミリーが、炎症細胞に依存しないピロプトーシスを実行することが明らかになってきた。ガスダーミンは炎症を促進するが、抗腫瘍免疫への影響は不明である。ここで我々は、細胞内に入ることができる癌イメージングプローブであるトリフルオロホウ酸フェニルアラニン（Phe-BF）が、シリルエーテルを含む設計されたリンカーを脱シリル化して「切断」する生物学的化学システムを確立した。このシステムは、マウスの抗体-薬物複合体からの薬物放出を制御することを可能にした。ナノ粒子媒介送達と組み合わせると、Phe-BFによって触媒される脱シリル化は、活性ガスダーミンを含むクライアントタンパク質をナノ粒子コンジュゲートからマウスの腫瘍細胞に選択的に放出することができた。この生物学的直交システムをガスデルミンに適用したところ、腫瘍細胞の15%未満の発火が、4T1乳腺腫瘍移植片全体を治癒させるのに十分であることが明らかになった。腫瘍の退縮は免疫不全マウスでもT細胞枯渇マウスでも認められず、抗腫瘍免疫反応の増強と相関していた。ナノ粒子共役ガスデルミンをPhe-BFと一緒に注入すると、4T1腫瘍は抗PD1療法に感作された。Phe-BFの脱シリル化に基づく我々のバイオオルソゴナルシステムは、ケミカルバイオロジーのための強力なツールである。このシステムを応用することで、ピロプトーシスによって引き起こされる炎症が強力な抗腫瘍免疫を誘発し、チェックポイント遮断との相乗効果が期待できることを示唆している。
Bioorthogonal chemistry capable of operating in live animals is needed to investigate biological processes such as cell death and immunity. Recent studies have identified a gasdermin family of pore-forming proteins that executes inflammasome-dependent and -independent pyroptosis. Pyroptosis is proinflammatory, but its effect on antitumour immunity is unknown. Here we establish a bioorthogonal chemical system, in which a cancer-imaging probe phenylalanine trifluoroborate (Phe-BF) that can enter cells desilylates and 'cleaves' a designed linker that contains a silyl ether. This system enabled the controlled release of a drug from an antibody-drug conjugate in mice. When combined with nanoparticle-mediated delivery, desilylation catalysed by Phe-BF could release a client protein-including an active gasdermin-from a nanoparticle conjugate, selectively into tumour cells in mice. We applied this bioorthogonal system to gasdermin, which revealed that pyroptosis of less than 15% of tumour cells was sufficient to clear the entire 4T1 mammary tumour graft. The tumour regression was absent in immune-deficient mice or upon T cell depletion, and was correlated with augmented antitumour immune responses. The injection of a reduced, ineffective dose of nanoparticle-conjugated gasdermin along with Phe-BF sensitized 4T1 tumours to anti-PD1 therapy. Our bioorthogonal system based on Phe-BF desilylation is therefore a powerful tool for chemical biology; our application of this system suggests that pyroptosis-induced inflammation triggers robust antitumour immunity and can synergize with checkpoint blockade.