PP2AcαはPFKFB2誘導解糖を阻害し、肝再生の終結期を促進することを明らかにした

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2020 May;526(1):1-7. S0006-291X(20)30464-2. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.002.Epub 2020-03-16.

PP2AcαはPFKFB2誘導解糖を阻害し、肝再生の終結期を促進することを明らかにした

PP2Acα inhibits PFKFB2-induced glycolysis to promote termination of liver regeneration.

Neng Tang
Jingzi Zhang
Xiao Fu
Weiqi Xie
Yudong Qiu

PMID: 32192773 DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.002.

抄録

肝再生（LR）の開始・増殖のメカニズムは、部分肝切除術（PHx）モデルを用いて広範囲に研究されているが、LRの終息についてはほとんど知られていない。PP2Acα（プロテインホスファターゼ2A触媒サブユニットαアイソフォーム）は、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）の触媒サブユニットであり、細胞内のセリン/スレオニンホスファターゼ活性の大部分を担っている。我々は以前、PP2Acα肝特異的ノックアウト（LKO）マウスにおいて、PHx後にLRの終了が遅延することを観察した。本研究では、ホスホエクスプローラー抗体アレイ解析を用いてPP2Acαの潜在的なリン酸化標的をスクリーニングしたところ、PP2AcαはPHx後のLRの終末期における肝リン酸化シグナル伝達に大きな影響を与えていた。次に、PP2Acαノックアウトにより有意に制御された解糖酵素PFKFBのアイソフォームである6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ-2(PFKFB2)のリン酸化変化と代謝機能を調べた。また、PP2Acαをノックアウトすると、インビトロおよびインビトロでの解糖が促進され、PFKFB2のアデノウイルス媒介RNAiは、KOマウスの術後肝再生の延長と解糖の抑制を逆転させた。このことから、PP2Acαの肝臓特異的ノックアウトは、PFKFB2の活性化を介して肝細胞の解糖を制御し、末期の肝再生を促進することが明らかになった。

The mechanisms underlying the initiation and proliferation of liver regeneration (LR) has been extensively studied using the partial hepatectomy (PHx) model, while little is known about the termination of LR. PP2Acα (protein phosphatase 2 A catalytic subunit α isoform) is the catalytic subunit of protein phosphatase 2 A (PP2A), accounting for most of intracellular serine/threonine phosphatase activity. We have previously observed that termination of LR delayed in PP2Acα liver-specific knockout (LKO) mice after PHx. In our study, we used phospho explorer antibody array analysis to screen the potential phosphorylation targets of PP2Acα, and PP2Acα had a great influence on the hepatic phosphoproteomic signaling in the termination of LR after PHx. We then tested the phosphorylation changes and metabolic function of 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase-2 (PFKFB2), an isoform of the key glycolytic enzyme PFKFB, which was significantly regulated by PP2Acα knockout. PP2Acα knockout enhanced glycolysis in vivo and in vitro, while adenoviral-mediated RNAi of PFKFB2 reversed the extension of postoperative liver regeneration in KO mice along with the downregulation of glycolysis. Therefore, we demonstrated that PP2Acα liver-specific knockout regulated the hepatocytes glycolysis via activating PFKFB2, thus enhancing liver regeneration during the termination stage.