サーチュイン 1 の活性化は、NF-κB シグナル伝達経路の遮断を介して原発性胆道炎を緩和する

Sirtuin 1 activation alleviates primary biliary cholangitis via the blocking of the NF-κB signaling pathway.

• Yong Li
• Yanhai Xi
• Guohua Tao
• Guohua Xu
• Zaixing Yang
• Xingli Fu
• Yan Liang
• Jianping Qian
• Yanhong Cui
• Tingwang Jiang

抄録

本報告では、原発性胆道炎（PBC）の病態制御におけるNAD依存性脱アセチル化酵素であるサーチュイン-1（Sirt1）の機序的役割を明らかにすることを目的とした。本研究では、64名の原発性胆道炎患者（米国肝臓病学会の診療ガイドラインに基づいて診断された）と60名の健常対照者を対象とした。臨床的には，PBC患者の末梢血単核細胞（PBMC）から分化したマクロファージにおけるSirt1のmRNA発現レベルは健常者と比較して有意に低下したが，他のSirtファミリー遺伝子（Sirt2-7）では低下しなかった．臨床結果と一致するように、PBCマウスモデルでは、ポリイノシン/ポリシチジル酸（poly I:C）を16週間投与したマウスの肝臓およびクッパー細胞において、Sirt1のレベルが有意に低下したことが示された。TAK1阻害剤(NG25)は、ポリI:CによるKupffer細胞のSirt1蛋白質レベルの低下を抑制したが、MAPK阻害剤は抑制しなかった。Sirt1活性化剤レスベラトロール（RSV）とSRT1720（SRT）は、病理組織学的に観察されるポリI:C誘発性肝障害を改善し、PBCマウスモデルではアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレベルを低下させた。さらに、Sirt1活性化剤は、ポリI:C誘発マウスの血清中のインターロイキン-1β（IL-1β）、IL-6、インターフェロン-γ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインレベルを有意に低下させた。さらに、Sirt1 活性化剤は、ポリ I:C 誘発マウスの肝臓において、核内転写因子（NF-κB）の RelA/p65 サブユニットのリン酸化およびアセチル化レベルを有意に抑制したが、インターフェロン調節因子（IRF）3 のリン酸化およびアセチル化レベルは抑制しなかった。また、RSVはSirt1とp65の相互作用を改善し、これがNF-κBの活性低下に寄与している可能性があることを明らかにした。以上のことから、Sirt1シグナル伝達経路はPBCの発症に不可欠な役割を果たしており、PBC治療のための新たなアプローチとターゲットとなる可能性があることが示唆された。

This report sought to establish the mechanistic role of sirtuin-1 (Sirt1), a NAD-dependent deacetylase in the modulation of primary biliary cholangitis (PBC) pathogenesis. 64 PBC patients (diagnosed based on practice guidelines for American Association for the Study of Liver Diseases) and 60 healthy controls were included in this study. Clinically, the mRNA expression level of Sirt1 in macrophages differentiated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of PBC subjects substantially decreased when compared with the healthy controls but not in other Sirt family genes (Sirt2-7). Consistent with clinical results, a PBC murine model showed that levels of Sirt1 significantly decreased in the liver and Kupffer cells of mice treated with polyinosinic/polycytidylic acid (poly I:C) for 16 weeks. A TAK1 inhibitor (NG25) prevented the poly I:C-induced Sirt1 protein level decreasing in Kupffer cells but not MAPK inhibitor. Sirt1 activators resveratrol (RSV) and SRT1720 (SRT) ameliorated poly I:C-induced hepatic injury observed via histopathologic analysis and decreased aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels in the PBC murine model. Furthermore, Sirt1 activators significantly reduced pro-inflammatory cytokines levels such as interleukin-1 beta (IL-1β), IL-6, interferon-gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in serum in poly I:C-induced mice. In addition, Sirt1 activators significantly inhibited the phosphorylated and acetylated levels of the RelA/p65 subunit of the nuclear transcription factor (NF-κB) but not the interferon regulatory factor (IRF) 3 in poly I:C-injured mice livers. Significantly, RSV improved the interaction between Sirt1 and p65, which may contribute to the decreased activity of NF-κB. In summary, the Sirt1 signaling pathway plays an essential role in the development of PBC and this may represent a novel approach and target for the treatment of PBC.

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