非増悪性線維芽細胞増殖因子1は、スフィンゴシン-1-リン酸1経路を制御することにより、虚血性脳卒中後の血管新生を促進した

Non-Mitogenic Fibroblast Growth Factor 1 Enhanced Angiogenesis Following Ischemic Stroke by Regulating the Sphingosine-1-Phosphate 1 Pathway.

• Yuchi Zou
• Jian Hu
• Wenting Huang
• Shasha Ye
• Fanyi Han
• Jingting Du
• Mingjie Shao
• Ruili Guo
• Jingjing Lin
• Yeli Zhao
• Ye Xiong
• Xue Wang

抄録

虚血性脳卒中は脳卒中全体の約80％を占めており、死亡率の高いリスクと関連している。脳微小血管内皮細胞の血管新生は、虚血後の機能回復に寄与する可能性がある。FGFスーパーファミリーの一種である線維芽細胞増殖因子1（FGF1）は、胚発生、血管新生、創傷治癒、ニューロン生存に関与している。しかし、FGF1の細胞分裂活性は、ヒトのいくつかの病態に関与することが知られており、その臨床応用の安全性には疑問がある。ここで我々は，虚血性脳卒中および酸素-グルコース遮断（OGD）誘発ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMECs）傷害モデル後のマウスにおける血管新生に対する非マイトジェネリックFGF1（nmFGF1）の効果と作用機序を検討した。我々は，脳卒中後のマウスに nmFGF1 を経鼻投与すると，脳卒中後のマウスの血管新生が有意に促進され，OGD で誘導された HBMECs において，用量依存的にマトリゲルチューブの形成が有意に増加し，スクラッチ遊走が促進されることを発見した．しかし、FGF受容体1（FGFR1）特異的阻害剤PD173074の共同投与は、nmFGF1の効果を有意に逆転させた , nmFGF1がFGFR1の活性化を機能させることを示唆している。さらに、脳卒中後のマウスにおいて、nmFGF1はスフィンゴシン-1-リン酸受容体1（S1PR1、S1P1）を活性化していた。S1P1 タンパク質アンタゴニスト VPC23019 とアゴニスト FTY720 を用いて、nmFGF1 が S1P1 経路を介して部分的に血管新生を促進していることを確認した。OGDはS1P1発現のダウンレギュレーションを誘導した。S1P1アンタゴニストであるVPC23019はnmFGF1の刺激効果を阻害したが、S1P1アゴニストであるFTY720はnmFGF1と同等の効果を示した。さらに、PD173074は、nmFGF1のS1P1シグナルのアップレギュレーション効果を逆転させた。結論として、nmFGF1は、FGFR1活性化を媒介としたS1P1経路制御を介して、脳卒中後のマウスおよびOGD誘発HBMECにおける血管新生を増強した。この新しい発見は、虚血性脳卒中の治療におけるnmFGF1の治療的役割の可能性を示唆している。

Ischemic strokes account for about 80% of all strokes and are associated with a high risk of mortality. Angiogenesis of brain microvascular endothelial cells may contribute to functional restoration following ischemia. Fibroblast growth factor 1 (FGF1), a member of FGF superfamily, involved in embryonic development, angiogenesis, wound healing, and neuron survival. However, the mitogenic activity of FGF1 is known to contribute to several human pathologies, thereby questioning the safety of its clinical applications. Here, we explored the effects and mechanism of action of non-mitogenic FGF1 (nmFGF1) on angiogenesis in mice after ischemia stroke and an oxygen-glucose deprivation (OGD)-induced human brain microvascular endothelial cells (HBMECs) injury model. We found that intranasal administration nmFGF1 significantly promoted angiogenesis in mice after stroke, and significantly increased the formation of matrigel tube and promoted scratch migration in a dose-dependent manner in OGD-induced HBMECs . However, the co-administration of an FGF receptor 1 (FGFR1)-specific inhibitor PD173074 significantly reversed the effects of nmFGF1 , suggesting that nmFGF1 functions FGFR1 activation. Moreover, nmFGF1 activated sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1, S1P1) in mice after stroke . S1P1 protein antagonist VPC23019 and agonist FTY720 were used to confirm that nmFGF1 promotes angiogenesis partially through the S1P1 pathway. OGD induced downregulation of S1P1 expression. The S1P1 antagonist VPC23019 blocked the stimulatory effects of nmFGF1, whereas the S1P1 agonist FTY720 exerted effects comparable with those of nmFGF1. Furthermore, PD173074 reversed the effect of nmFGF1 on upregulating S1P1 signaling. In conclusion, nmFGF1 enhanced angiogenesis in mice following stroke and OGD-induced HBMECs through S1P1 pathway regulation mediated FGFR1 activation. This new discovery suggests the potential therapeutic role of nmFGF1 for the treatment of ischemic strokes.

Copyright © 2020 Zou, Hu, Huang, Ye, Han, Du, Shao, Guo, Lin, Zhao, Xiong and Wang.