角膜発育、創傷治癒、および疾患におけるIGF/インスリン/IGFBP軸

The IGF/Insulin-IGFBP Axis in Corneal Development, Wound Healing, and Disease.

• Whitney L Stuard
• Rossella Titone
• Danielle M Robertson

抄録

インスリン様成長因子（IGF）ファミリーは、成長と発達において重要な役割を果たしています。角膜では、IGFファミリーのメンバーは、増殖、分化、および移動に関与しており、視力に不可欠な滑らかな屈折面を維持する重要なイベントである。IGFファミリーは、複数のリガンド、受容体、リガンド結合タンパク質で構成されています。角膜におけるＩＧＦ１型受容体（ＩＧＦ-１Ｒ）、ＩＧＦ２型受容体（ＩＧＦ-２Ｒ）、およびインスリン受容体（ＩＮＳＲ）の発現は、角膜上皮におけるＩＧＦ-１ＲおよびＩＮＳＲハイブリッド（Ｈｙｂｒｉｄ-Ｒ）の存在を含めてよく特徴づけられてきた。最近のデータはまた、これらの受容体のそれぞれがユニークな細胞内局在を示すことを示している。このように、IGF-1R、INSR、Hybrid-Rは、細胞膜でのリガンド結合と下流のシグナル伝達カスケードの開始に加えて、ミトコンドリアの安定性と核内遺伝子発現の調節にも機能しています。3つの主要リガンドのうちの2つであるIGF-1およびIGF-2は、角膜のすべての細胞層で機能するポリペプチド成長因子である。IGF-1およびIGF-2とは異なり、ホルモンであるインスリンは、体内の他の多くの組織とは異なる、角膜においてユニークな役割を果たしている。角膜上皮では、グルコーストランスポーターであるＧＬＵＴ１の構成的活性化により、インスリンはグルコースの取り込みに必要とされない。しかし、インスリンは代謝、サーカディアンリズム、オートファジー、増殖、創傷後の遊走などの調節に必要である。主にIGFリガンドの封鎖に機能する6つのIGF結合タンパク質（IGFBP）の発現に関しては、相反する証拠がある。角膜内では、IGFBP-2とIGFBP-3が組織の恒常性維持に役割を果たすことが確認されている。IGFBP-3は角膜上皮において成長制御と細胞内受容体の局在化を制御しているが、IGFBP-2とIGFBP-3の両方が角膜線維芽細胞の分化と筋線維芽細胞の増殖に機能しており、間質性創傷治癒の鍵となるイベントである。IGFBP-2はまた、翼状骨における細胞の過成長にも関連しています。角膜の組織恒常性の調節には、IGFファミリーメンバーの明確な役割がある。このレビューでは、角膜の発育、創傷治癒、疾患の病態生理におけるIGFと関連タンパク質の機能について知られていることをまとめています。最後に、今後の研究が必要とされる研究の重要な領域を強調する。

The insulin-like growth factor (IGF) family plays key roles in growth and development. In the cornea, IGF family members have been implicated in proliferation, differentiation, and migration, critical events that maintain a smooth refracting surface that is essential for vision. The IGF family is composed of multiple ligands, receptors, and ligand binding proteins. Expression of IGF type 1 receptor (IGF-1R), IGF type 2 receptor (IGF-2R), and insulin receptor (INSR) in the cornea has been well characterized, including the presence of the IGF-1R and INSR hybrid (Hybrid-R) in the corneal epithelium. Recent data also indicates that each of these receptors display unique intracellular localization. Thus, in addition to canonical ligand binding at the plasma membrane and the initiation of downstream signaling cascades, IGF-1R, INSR, and Hybrid-R also function to regulate mitochondrial stability and nuclear gene expression. IGF-1 and IGF-2, two of three principal ligands, are polypeptide growth factors that function in all cellular layers of the cornea. Unlike IGF-1 and IGF-2, the hormone insulin plays a unique role in the cornea, different from many other tissues in the body. In the corneal epithelium, insulin is not required for glucose uptake, due to constitutive activation of the glucose transporter, GLUT1. However, insulin is needed for the regulation of metabolism, circadian rhythm, autophagy, proliferation, and migration after wounding. There is conflicting evidence regarding expression of the six IGF-binding proteins (IGFBPs), which function primarily to sequester IGF ligands. Within the cornea, IGFBP-2 and IGFBP-3 have identified roles in tissue homeostasis. While IGFBP-3 regulates growth control and intracellular receptor localization in the corneal epithelium, both IGFBP-2 and IGFBP-3 function in corneal fibroblast differentiation and myofibroblast proliferation, key events in stromal wound healing. IGFBP-2 has also been linked to cellular overgrowth in pterygium. There is a clear role for IGF family members in regulating tissue homeostasis in the cornea. This review summarizes what is known regarding the function of IGF and related proteins in corneal development, during wound healing, and in the pathophysiology of disease. Finally, we highlight key areas of research that are in need of future study.

Copyright © 2020 Stuard, Titone and Robertson.