WHIMPは、アクチン核生成機構を突出および運動時のSrcファミリーキナーゼシグナルと結びつけている

WHIMP links the actin nucleation machinery to Src-family kinase signaling during protrusion and motility.

• Shail Kabrawala
• Margaret D Zimmer
• Kenneth G Campellone

抄録

細胞の運動性は、Arp2/3複合体とWASP（Wiskott-Aldrich Syndrome Protein）ファミリーの核生成促進因子の協力によって制御されており、これらの因子はアクチンフィラメントネットワークを組み立て、膜突出を促進する。ここでは、WASPファミリーの新しいメンバーとしてWHIMP（WAVE Homology In Membrane Protrusions）を同定した。WHIMP遺伝子は、マウスを含む一部の哺乳類のX染色体上にコードされている。マウスのＷＨＩＭＰはＡｒｐ２／３依存性のアクチン集合を促進するが、他の核形成因子に比べて活性が低い。それにもかかわらず、WHIMPが介在するArp2/3の活性化は、細胞膜の隆起と創傷治癒の遊走の両方を促進するが、WHIMPが枯渇すると、突出が損なわれ、運動性が低下する。また、WHIMPの発現はSrcファミリーキナーゼ活性を増加させ、WHIMPによって誘発されたラッフルには核生成促進因子WAVE1、WAVE2、N-WASPが含まれているが、JMYやWASHは含まれていないことが明らかになった。また、Srcファミリーキナーゼ、WAVEタンパク質、またはArp2/3複合体の機能を変化させることで、WHIMPが誘導するラッフルが抑制されることが示唆された。これらの結果は、WHIMP-associated actin assemblyが膜突出に直接的な役割を果たしているだけでなく、チロシンキナーゼシグナル伝達のフィードバック制御の結果として、複数のWASPファミリーメンバーの活性化を調節していることを示唆している。

Cell motility is governed by cooperation between the Arp2/3 complex and nucleation-promoting factors from the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP) family, which together assemble actin filament networks to drive membrane protrusion. Here we identify WHIMP (WAVE Homology In Membrane Protrusions) as a new member of the WASP family. The Whimp gene is encoded on the X chromosome of a subset of mammals, including mice. Murine WHIMP promotes Arp2/3-dependent actin assembly, but is less potent than other nucleation factors. Nevertheless, WHIMP-mediated Arp2/3 activation enhances both plasma membrane ruffling and wound healing migration, whereas WHIMP depletion impairs protrusion and slows motility. WHIMP expression also increases Src-family kinase activity, and WHIMP-induced ruffles contain the additional nucleation-promoting factors WAVE1, WAVE2, and N-WASP, but not JMY or WASH. Perturbing the function of Src-family kinases, WAVE proteins, or Arp2/3 complex inhibits WHIMP-driven ruffling. These results suggest that WHIMP-associated actin assembly plays a direct role in membrane protrusion, but also results in feedback control of tyrosine kinase signaling to modulate the activation of multiple WASP-family members.