ゲノムワイドなスクリーニングにより、女性の性器管のコロニー化とウイルス性を促進するA群連鎖球菌表面タンパク質が同定された

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Am. J. Pathol..2020 04;190(4):862-873. S0002-9440(20)30018-3. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.12.003.Epub 2020-03-19.

ゲノムワイドなスクリーニングにより、女性の性器管のコロニー化とウイルス性を促進するA群連鎖球菌表面タンパク質が同定された

Genome-Wide Screens Identify Group A Streptococcus Surface Proteins Promoting Female Genital Tract Colonization and Virulence.

Luchang Zhu
Randall J Olsen
Stephen B Beres
Matthew Ojeda Saavedra
Samantha L Kubiak
Concepcion C Cantu
Leslie Jenkins
Prasanti Yerramilli
Layne Pruitt
Amelia R L Charbonneau
Andrew S Waller
James M Musser

PMID: 32200972 PMCID: PMC7184637. DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.12.003.

抄録

A群連鎖球菌（GAS）は、世界の健康と経済に影響を与える主要な病原体である。口咽頭が主な感染部位であるが、GASは雌性器にも感染し、雌性器敗血症、新生児感染症、壊死性子宮筋炎などの重篤な疾患を引き起こす可能性がある。GAS遺伝子が霊長類の雌性器管との相互作用にどのように寄与しているかについての理解は、関連する動物モデルがないために限られている。2つのゲノムワイドトランスポゾン突然変異誘発スクリーニングを用いて、霊長類の膣粘膜のコロニー化に必要な69個のGAS遺伝子をinvivoで、子宮壁の感染に必要な96個の遺伝子をexvivoで同定した。その結果、両方の環境でGASの適合性に重要な39の遺伝子が共通して存在することを発見した。これらの遺伝子には、トランスポーター、表面タンパク質、転写調節因子、代謝経路をコードする遺伝子が含まれている。特に、霊長類の雌性器管では、表面排除タンパク質（SpyAD）と免疫原性分泌タンパク質2（Isp2）をコードする遺伝子がGASフィットネスに重要であることが明らかになった。霊長類の生殖管内では、同種変異株ΔspyADとΔisp2は生殖管内でのコロニー化能力が著しく低下し、子宮壁の病理学的所見を引き起こすことが確認された。本研究では、女性の生殖管相互作用に寄与する新規なGAS遺伝子を同定し、トランスレーショナルな研究調査が必要であることを明らかにした。

Group A streptococcus (GAS) is a major pathogen that impacts health and economic affairs worldwide. Although the oropharynx is the primary site of infection, GAS can colonize the female genital tract and cause severe diseases, such as puerperal sepsis, neonatal infections, and necrotizing myometritis. Our understanding of how GAS genes contribute to interaction with the primate female genital tract is limited by the lack of relevant animal models. Using two genome-wide transposon mutagenesis screens, we identified 69 GAS genes required for colonization of the primate vaginal mucosa in vivo and 96 genes required for infection of the uterine wall ex vivo. We discovered a common set of 39 genes important for GAS fitness in both environments. They include genes encoding transporters, surface proteins, transcriptional regulators, and metabolic pathways. Notably, the genes that encode the surface-exclusion protein (SpyAD) and the immunogenic secreted protein 2 (Isp2) were found to be crucial for GAS fitness in the female primate genital tract. Targeted gene deletion confirmed that isogenic mutant strains ΔspyAD and Δisp2 are significantly impaired in ability to colonize the primate genital tract and cause uterine wall pathologic findings. Our studies identified novel GAS genes that contribute to female reproductive tract interaction that warrant translational research investigation.