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RhoGEFとRhoGAP調節タンパク質のシステム解析により、インテグリン接着からの空間的に組織化されたRAC1シグナルを明らかにした
Systems analysis of RhoGEF and RhoGAP regulatory proteins reveals spatially organized RAC1 signalling from integrin adhesions.
PMID: 32203420 DOI: 10.1038/s41556-020-0488-x.
抄録
Rho GTPaseは細胞骨格の中心的な制御因子であり、ヒトでは145個のマルチドメイングアニンヌクレオチド交換因子（RhoGEFs）とGTPase-activating proteins（RhoGAPs）によって制御されている。Rhoシグナリングパターンがどのようにして動的な細胞空間で確立され、細胞の形態形成を制御しているのかは不明である。我々は、RhoGEFsとRhoGAPsがどのようにしてRhoシグナルを文脈に沿って時空間的に制御しているのかを、基質特異性、相互作用、局在性のファミリーレベルでの特徴を明らかにした。これらのタンパク質は、局所的な制御を可能にするために広く自己抑制され、複合体を形成してネットワークを共同で調整し、シグナル伝達のための位置情報を提供している。RhoGAPは、RhoGEFよりもRho活性の勾配を制限するためにプロミスキー性を持っています。我々のリソースは、CDC42-RHOAクロストークを制御するGタンパク質共役型受容体の下流にあるマルチRhoGEF複合体を明らかにすることを可能にした。さらに、インテグリン接着がGEFとGAPを空間的に分離して、機械的な合図に応答してRAC1活性ゾーンを形成することを示す。このメカニズムは、細胞運動の基本となる突出と収縮のダイナミクスを制御している。Rhoレギュレーターのシステム解析は、Rhoシグナルの創発的な組織原理を明らかにする鍵となる。
Rho GTPases are central regulators of the cytoskeleton and, in humans, are controlled by 145 multidomain guanine nucleotide exchange factors (RhoGEFs) and GTPase-activating proteins (RhoGAPs). How Rho signalling patterns are established in dynamic cell spaces to control cellular morphogenesis is unclear. Through a family-wide characterization of substrate specificities, interactomes and localization, we reveal at the systems level how RhoGEFs and RhoGAPs contextualize and spatiotemporally control Rho signalling. These proteins are widely autoinhibited to allow local regulation, form complexes to jointly coordinate their networks and provide positional information for signalling. RhoGAPs are more promiscuous than RhoGEFs to confine Rho activity gradients. Our resource enabled us to uncover a multi-RhoGEF complex downstream of G-protein-coupled receptors controlling CDC42-RHOA crosstalk. Moreover, we show that integrin adhesions spatially segregate GEFs and GAPs to shape RAC1 activity zones in response to mechanical cues. This mechanism controls the protrusion and contraction dynamics fundamental to cell motility. Our systems analysis of Rho regulators is key to revealing emergent organization principles of Rho signalling.